以胸部癥狀首發的血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤一例報告并文獻復習

曹梅玲 劉寶義

山東大學齊魯醫院(青島)呼吸內科266035

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL)是外周T細胞淋巴瘤罕見類型，僅占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)總數的1%～2%。B癥狀(發熱、不明原因的體質量減輕、伴或不伴夜間盜汗)仍是該病患者的主要就診原因，肝脾腫大、皮疹多見，多漿膜腔積液及肺受累少見。本研究報告患者以雙側胸腔積液、雙肺多發滲出影為主要臨床表現，胸腔積液細胞學、CT引導下經皮肺穿刺活檢未明確診斷，經淋巴結活檢診斷為AITL，并進行文獻復習，以提高對以胸腔積液、肺部滲出為主要表現的AILT的認識及診斷水平，對AITL引起多漿膜腔積液、雙肺滲出的機制進行探討。

1 臨床資料

患者男，76歲，因胸悶、憋氣1個月，加重7 d入院。患者1個月前出現胸悶、憋氣，活動時癥狀明顯，未予重視，自服頭孢等藥物治療癥狀無明顯緩解，近7d癥狀逐漸加重，并出現雙下肢凹陷性水腫。胸部CT示雙肺散在斑片樣、結節樣密度增高影，邊界不清，雙側胸腔積液、心包積液。既往史：2019年1月25日患者因發熱、皮疹，曾就診于我院風濕科，診斷為EB病毒感染、藥疹，給予抗病毒、抗過敏藥物治療癥狀減輕。患者此次入院主要考慮：(1)雙肺轉移瘤，(2)肉芽腫性疾病，(3)肺部感染。入院后靜脈血結果提示白細胞計數、C-反應蛋白、降鈣素原升高，G/GM試驗、T-SPOT、新型隱球菌莢膜抗原、風濕系列均未見異常。考慮患者感染性疾病不能除外，給予莫西沙星、美羅培南抗感染治療，同時胸腔穿刺抽液、胸腔積液細胞學、頸部淋巴結超聲、CT引導下經皮肺穿刺活檢、電子胃鏡等檢查均未提示惡性腫瘤。復查胸部CT雙肺結節較前增大，抗感染治療無效，建議患者完善PET-CT檢查，患者暫拒絕。2019年5月29日給予潑尼松40 mg口服治療出院，出院后每周減5 mg。2019年6月20日給予糖皮質激素治療，復查胸部CT示雙肺滲出影、胸腔積液均較前吸收，但出現頸部淋巴結進行性增大。2019年7月于外院行頸部淋巴結活檢、PET-CT等檢查明確診斷。患者診斷后曾于外院接受5個周期的CHOPE方案化療，末次化療時間為2019年11月份，此后反復出現肺部感染。2020年3月因發熱、全血細胞減少收入我院血液科，癥狀好轉后出院，此后該患者失訪。通過檢索萬方數據庫和Pub Med等中英文數據庫，納入2008年1月至2019年12月有關AITL、以“血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤”“angioimmunoblastic T-cell lymphoma”“胸 腔 積 液”“淋 巴瘤”“多漿膜腔積液”“effusion”為關鍵詞進行文獻檢索。

2 結果

2.1 患者輔助檢查結果 患者2019年1月及5月血液學檢查結果見表1，2019年5月雙側胸腔積液常規、生化檢查結果見表2。多次胸腔積液細胞學查見少量淋巴細胞及中性粒細胞。2019年5月22日CT引導下經皮肺穿刺活檢病理(右肺上葉穿刺活檢)少量肺組織輕度實變，未見惡征。電子胃鏡(胃竇)慢性非萎縮性胃炎，炎性浸潤(++)，不伴活動，局灶黏膜糜爛、修復，HP染色(-)。2019年7月3日頸部淋巴結超聲：雙側頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區探及多發腫大淋巴結，邊界尚清，形態飽滿，皮髓質結構尚清晰，皮質增厚，回聲不均，CDFI：內見豐富血流信號。右側大者位于Ⅱ～Ⅲ區，大小3.2 cm×1.8 cm、2.7 cm×1.3 cm，左側大者位于Ⅱ區，大小3.7 cm×2.1 cm、2.6 cm×1.9 cm。2019年7月11日淋巴結穿刺活檢：免疫組織化學結果CK(-)，Vimentin(+)，S-100(-)，CD20部分(+)，CD3T細胞(+)，CD7T細胞(+)，CD21示濾泡樹突網(+)，ALK(5A4)(-)，CD30散 在(+)，EMA(-)，Ki-67(60%)，原 位 雜 交EREB(-)。結合免疫組織化學及原位雜交結果，考慮惡性淋巴瘤，傾向為AILT。

2.2 胸部CT 患者胸部CT提示雙肺多發結節，雙肺散在炎癥，心包積液，雙側胸腔積液。腹部、盆腔增強CT提示肝周、脾周少量積液，胃竇壁增厚，肝鈣化灶及小囊腫，脾大，腹膜后及腸系膜淋巴結略大。患者的胸部CT變化見圖1，給予糖皮質激素治療后雙肺結節較前縮小，胸腔積液減少。

2.3 全身PET-CT 2020年7月24日該患者行PET-CT示雙側鎖骨上窩、腋窩、腹腔內、雙側髂血管走行區、雙側腹股溝多發大小不等淋巴結，以雙側頸部顯著代謝增高，SUVmax=12.4；脾大，彌漫性代謝增高，SUVmax≈5.4；右肺上葉尖段、右肺中葉胸膜下磨玻璃密度，未見異常代謝，雙肺多發磨玻璃密度斑片、結節及實性小結節，未見異常代謝。

2.4 文獻復習結果 中文文獻多以個案報道為主，其中張雪皎等[1]對36例患者的一項回顧性研究中，3例患者出現肺受累，16例患者出現胸腔積液/心包積液/腹水。同時統計對肺受累、多漿膜腔積液進行描述的英文文獻(個案除外)[2-7]。見表3。

表1 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤患者各項血液學檢查結果

表2 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤患者雙側胸腔積液常規、生化結果

3 討論

AITL發病率較低，是成熟的外周T細胞淋巴瘤的一種少見類型。與其他類型的外周T細胞淋巴瘤相反，AITL在歐洲的發病率(28.75%)高于亞洲(17.9%)[8]。臨床表現主要為發熱、體質量減輕和/或夜間盜汗，淋巴結腫大，骨髓也是最常受累的器官，其次是肝脾腫大、皮疹，其他的結外器官受累似乎并不常見。但AITL可以引起免疫系統激活，導致自身免疫檢測異常(如類風濕因子、抗平滑肌抗體陽性)，也可出現循環免疫復合物、冷凝素升高，引起多系統受累，使臨床表現不典型且具有迷惑性，導致AITL的診斷延遲或誤診。AITL可能是個案報告與發病率之比最高的一種疾病，以“Angioimmunoblastic T-cell lymphoma”為關鍵詞在Pub Med上進行檢索，近10年個案報道181篇，可表現為高鈣血癥、藥物熱、自身免疫性疾病、乳糜胸腹水、嗜酸性胸腔積液等[9-11]。

圖1 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤患者胸部CT變化情況 A：2020年5月14日患者入院時胸部CT，可見右肺上葉結節影，雙側胸腔積液；B：2020年5月14日右肺中葉、下葉結節，雙側胸腔積液；C：2020年5月18日給予抗感染治療，左側胸腔穿刺引流后復查胸部CT右肺上葉結節較前增大，右側胸腔積液較前增多；D：2020年5月18日復查胸部CT右肺結節較前增大，右側胸腔積液增多；E：2020年6月20日給予糖皮質激素治療1個月后復查，右肺上葉結節較前明顯吸收，密度變淡，胸腔積液減少；F：2020年6月20日糖皮質激素治療1月后右肺結節滲出影明顯吸收，雙側胸腔積液減少

表3 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤肺、多漿膜積液發病情況統計

目前研究約有26%～42%的AITL可表現為胸腔積液、腹水或心包積液。2018年中山大學腫瘤醫院一項關于AITL的回顧性分析，110例患者中3例(2.7%)肺受累，出現胸腔積液、腹水或心包積液的患者16例(14.5%)，同時胸腔積液也會影響AITL患者的預后[2]。Mourad等[7]報道的157例的AITL臨床表現，肺受累比例為10%(15/153)，出現胸腔積液、腹水或心包積液患者比例為26%(16/62)。淋巴瘤引起胸腔積液原因有直接侵犯胸膜或肺組織、感染或放射損傷、靜脈回流受阻和淋巴管回流障礙、胸導管阻塞等。有學者發現AITL患者胸腔積液、腹水、心包積液的發生可能是因為血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平升高，VEGF可引起血管通透性增加，并且VEGF的變化趨勢與胸腔積液的變化相似[12-13]。AITL患者病理結果也提示VEGF-A在內皮細胞和淋巴細胞中均存在過表達，VEGF-A基因表達水平升高與結外受累及生存時間縮短相關[14]。因此對于診斷不明確的多漿膜腔積液患者，伴有VEGF升高，需進一步鑒別AITL。

細胞學作為積液診斷最常用、最基本的診斷方法存在局限性。對于低級別淋巴瘤、以少量非典型細胞為表現白血病患者，僅從形態學無法區分反應性淋巴增多癥和淋巴瘤。流式細胞術在識別伴有異常免疫表型的淋巴細胞方面具有高的特異度、敏感度，成為病理學診斷的重要補充[15]。Cesana等[16]的回顧性分析表明流式細胞術在淋巴瘤引起的漿膜腔積液中的敏感度明顯高于細胞形態學檢查。但Savvidou等[15]通過對55例患者血液系統腫瘤引起的漿膜腔積液結果進行回顧性分析，細胞學和免疫組織化學相結合的診斷方法準確率高于流式細胞術。對于胸腔積液細胞學不能明確診斷的患者，內科胸腔鏡是一種經濟、安全的診斷方法。目前有研究表明內科胸腔鏡對淋巴瘤引起的胸腔積液診斷有很高的敏感度(95%)，國內報道胸腔鏡對惡性胸腔積液的確診率約為88.9%，對未知病因胸腔積液診斷的有效率為92.6%[17]。本例患者符合內科胸腔鏡的適應癥，但遺憾的是患者拒絕行胸腔鏡檢查。

非霍奇金淋巴瘤引起肺實質受累，多表現為：(1)沿支氣管血管束分布或淋巴管炎，常見于霍奇金淋巴瘤直接侵入淋巴結或經支氣管肺淋巴管。(2)結節狀，為單發或多發結節，可以為圓形、卵圓形或不規則。多見于非霍奇金淋巴瘤，可位于胸膜下、肺實質或肺門周圍，胸膜下病灶可呈片狀或團塊狀，可發生空洞。(3)肺炎型，節段性或累及肺葉，單側或雙側，放射學上與細菌性肺炎很難區分。(4)粟粒型，常見于血型播散的非霍奇金淋巴瘤[18]。Ishii等[5]總結了5例AITL患者的胸部CT，其中均表現出了縱隔、肺門淋巴結腫大、雙側胸腔積液，4/5患者出現小葉間隔增厚，3/5患者表現為支氣管血管束增厚、肝脾腫大，其中只有2例表現為磨玻璃陰影。淋巴瘤診治指南中PET-CT被推薦用于外周T細胞淋巴瘤的分期[19]。目前研究表明PET-CT對于AITL分期有更高的診斷率，淋巴結浸潤時最大SUV值5.4～25.1，平均值為9.7；結外器官受累最大SUV值1.5～12.5，平均值為5.5[20]。PET-CT具有獨特的診斷優勢，許多浸潤的淋巴結在CT上雖大小在正常范圍以內，但FDG有很高的攝取提示惡性。然而PET-CT對骨髓浸潤診斷的敏感度低，骨髓活檢仍有不可動搖的地位。另一項124例外周T細胞淋巴瘤患者的PET-CT結果分析中，大約有13%外周T細胞淋巴瘤患者出現肺受累，并且提示該部分患者存在更短的無進展生存期(HR=2.58)[21]。淋巴瘤可引起肺實質受累，氣管鏡、CT引導下經皮肺穿刺活檢均為常用檢查手段。臨床研究證實對原發性肺淋巴瘤，CT引導下經皮肺穿刺活檢成功率為84%(21/25)[22]，而支氣管鏡檢查陽性率明顯偏低，約為30%。此例患者并無縱隔淋巴結腫大、氣管受累表現，我們選擇了CT引導下經皮肺穿刺活檢，穿刺后病理未見惡性腫瘤細胞。

對于此例患者抽取雙側胸腔積液，雙側胸腔積液李凡它試驗均為陽性，胸腔積液ADA 12～13.2 U/L，LDH 98～259 U/L，CEA 1.48～1.72 mg/L。反復行胸腔積液細胞學查見少量淋巴細胞及中性粒細胞。且該患者無肺部感染癥狀，G、GM試驗、T-SPOT結果均為陰性，排除感染因素。后行全身PET-CT檢查雙肺結節、胸膜發現無代謝攝取增高，均不支持腫瘤侵犯。文獻復習既往的病例，AITL患者肺部病變、癥狀在初始的糖皮質激素治療中均有改善[5，23-24]。AITL淋巴瘤細胞可直接或間接產生細胞因子(如IL-3、IL-5、IL-6、粒/巨噬細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子α)，引起全身炎癥反應。此例患者在最初的類固醇治療后，胸部病變可以得到較快的改善，因此考慮可能是因為炎癥因子浸潤引起的肺部病變[5]。但AITL引起肺部受累的病理生理機制仍需進一步探究。

AITL作為一種少見的外周T細胞淋巴瘤的亞型，由于癥狀不典型，歷史上的曾用名包括伴有蛋白異常血癥的血管免疫細胞性淋巴結病、免疫細胞性淋巴結病和X淋巴肉芽腫病[25]。上述這些歷史性描述性命名表明，以往認為AITL是良性的B細胞免疫激活疾病。直到20世紀80年代，在T細胞和B細胞克隆方面的進展揭示了該病惡性T細胞腫瘤的本質。有研究表明EB病毒感染與疾病發生有關[26]。正是因為該病少見，且臨床表現的多樣性，導致該病的診斷往往延遲。該患者僅以雙側胸腔積液、雙肺結節及滲出影為臨床表現，無縱隔淋巴結腫大，且有發熱、皮疹、EB病毒感染病史，具有一定的迷惑性，最終經過頸部淋巴結穿刺明確診斷。對于多系統受累診斷不明確的患者，臨床醫師仍然需要提高警惕，建議盡早完善淋巴結活檢。對于胸腔積液患者細胞學診斷不明確，可加做流式細胞術協助診斷，胸腔鏡對性質不明的胸腔積液患者具有重要的診斷意義。同時，對于診斷不明確的患者，密切隨訪尤其重要，可及時發現問題，盡早診斷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突