新型冠狀病毒肺炎和心血管疾病關系的研究進展

吳吉榮 包海榮 曾曉麗 劉曉菊

1蘭州大學第一臨床醫學院730000；2蘭州大學第一醫院老年呼吸科730000

2020年1月7日，中國疾病預防和控制中心從患者咽拭子標本中分離出新型冠狀病毒，WHO將其命名為2019-nCOV[1]。2020年2月11日，國際病毒分類委員會將其命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severeacute respiratory syndrome-related coronavirus，SARS-Co V-2)[2]。WHO將其引發的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)[3]。COVID-19主要通過呼吸道、接觸和氣溶膠傳播，臨床上以發熱、干咳、呼吸困難、肌肉酸痛及乏力等為主要癥狀[3-4]。雖然COVID-19主要以呼吸系統癥狀為主，但部分患者有嚴重的心血管系統損傷[5]。COVID-19患者合并心血管疾病的情況也十分常見，對患者的預后有顯著影響[5]。因此，研究SARS-Co V-2的心血管系統損傷及發生機制非常重要，可以使這部分患者得到及時有效的治療，降低其病死率，改善預后。本文對COVID-19合并心血管疾病及引起心血管系統損傷的流行病學特征、相互影響機制及預防和治療措施綜述如下。

1 病原學和COVID-19的發病機制

冠狀病毒是有包膜的單股正鏈RNA病毒，屬于冠狀病毒科，正冠狀病毒亞科的冠狀病毒屬。根據血清學和基因組特征，該屬名代表了α、β、γ、δ4個屬[6]。本次全球流行的SARS-Co V-2屬于β冠狀病毒屬[7]。SARS-Co V-2主要通過S蛋白與宿主細胞的受體蛋白結合。當SARS-Co V-2的S蛋白和血管緊張素轉化酶2(angiotensinconverting enzyme 2，ACE2)結合后，S蛋白發生結構重排使病毒膜與宿主細胞膜融合，并將基因組釋放入細胞質[8]。Hoffmann等[9]研究發現，SARS-Co V-2通過ACE2受體進入細胞，并利用絲氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白。ACE2主要表達于肺、腸、腎上皮細胞及血管內皮細胞[8]。因此，SARS-Co V-2可引起呼吸道等多系統感染。隨著研究的不斷深入，SARS-Co V-2感染宿主細胞的更多機制被發現，如SARS-Co V-2和宿主細胞CD147結合介導病毒入侵；也有研究發現，SARS-Co V-2與ACE2的結合強度約為15 nm，是SARS-Co V和ACE2親和力的10～20倍[10-11]。

2 COVID-19合并心血管疾病及繼發心血管系統損傷的流行病學特征

2.1 COVID-19合并心血管疾病的流行病學特征 Huang等[5]較早開展COVID-19研究，納入武漢市41例確診的COVID-19患者，結果顯示6例(15%)合并高血壓，6例(15%)合并心血管疾病。Chen等[4]分析武漢市99例確診的COVID-19患者，40例(40%)合并心腦血管疾病。Wang等[12]回顧性分析武漢市138例COVID-19患者，43例(31.2%)合并高血壓，其中21例(48.8%)入住ICU。20例合并心血管疾病(14.5%)，其中9例入住ICU。Guan等[13]納入全國30個省份552家醫院的1 099例COVID-19患者，研究顯示15.0%和2.5%的COVID-19患者分別合并高血壓和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。Zhou等[14]也發現58例(30%)COVID-19患者合并高血壓，54例死亡患者中26例(48%)合并高血壓。鐘南山院士團隊研究全國多中心1 590例COVID-19患者的合并癥及對預后的影響。結果顯示，399例患者至少有一種合并癥(25.1%)，高血壓是最常見的合并癥(16.9%)，并且高血壓和患者預后密切相關[15]。一項國家衛生健康委員會的調查數據顯示，35%的COVID-19患者合并高血壓，17%的COVID-19患者合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[16]。一項數據顯示，COVID-19合并心血管疾病的病死率為10.5%[17]。

2.2 COVID-19繼發心血管系統損傷的流行病學特征 對上述41例武漢市COVID-19患者研究還發現，COVID-19可引起急性心肌損傷[5例(12%)]，5例高敏肌鈣蛋白(hs-c TnI)顯著升高。其中4例急性心肌損傷患者入住ICU，這表明COVID-19繼發急性心肌損傷的嚴重程度。本項研究結果也顯示，ICU患者的血壓水平顯著高于非ICU患者[5]。Chen等[4]的分析也提示多數患者心肌酶譜異常，13例(13%)肌酸激酶升高，75例(76%)乳酸脫氫酶升高。國家衛生健康委員會的調查數據顯示，在COVID-19死亡患者中，11.8%無心血管疾病病史的患者存在心臟器質性損傷，住院期間c TnI水平升高或心臟驟停[16]。Shi等[18]開展一項包含416例COVID-19患者的回顧性隊列研究，結果顯示82例(19.7%)患者發生心臟損傷，影像學檢查發現，心臟損傷者較無心臟損傷者的多發斑片狀和磨玻璃樣陰影比例更高。除此之外，心臟損傷的患者病死率高于非心臟損傷患者(51.2%比4.5%)。

綜上所述，心血管疾病是COVID-19最常見的合并癥，同時COVID-19亦可繼發心肌等心血管系統的損傷。當COVID-19患者合并心血管疾病或繼發心血管系統損傷時，病情通常危重。

3 COVID-19和心血管疾病的相互影響機制

3.1 COVID-19合并心血管疾病 上述流行病學研究顯示，心血管疾病是COVID-19最常見的合并癥。在SARSCo V-2感染患者中，合并心血管疾病可加重COVID-19的病情。急性冠狀動脈綜合征患者感染SARS-Co V-2后，往往有較差的預后。患者由于心肌缺血或壞死，心功能儲備降低，當感染SARS-Co V-2時，心功能不全更容易發生，導致這些患者病情的急劇惡化，出現較高的病死率[19]。SARS-Co V-2主要入侵肺泡上皮細胞，引起呼吸系統癥狀，心血管疾病患者的呼吸系統癥狀更明顯，可能和心血管疾病患者ACE2表達增加有關。血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEⅠ)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blockage，ARB)主要用于高血壓的治療，可導致高血壓患者ACE2表達增多，促進SARS-Co V-2的感染[20-21]。也有研究認為高血壓、糖尿病患者存在ACE2遺傳變異，ACE2遺傳變異和SARS-Co V-2感染風險相關[21]。

3.2 COVID-19繼發心血管系統損傷 ACE2不僅在肺組織表達，而且在心血管系統也廣泛表達。因此，推測ACE2相關信號通路在COVID-19急性心肌損傷中發揮重要作用。其他可能的心肌損傷機制包括輔助性T細胞1/輔助性T細胞2(Th1/Th2)失衡引發的細胞因子風暴，COVID-19引起的呼吸功能障礙和低氧血癥，以及精神心理狀況等[19]。

3.2.1 心臟組織ACE2表達下調 ACE2是ACE的同系化合物，均是腎素-血管緊張素系統(RAS)重要的組成部分。ACE可將血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)，AngⅡ通過血管緊張素Ⅱ-1型受體(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)發揮收縮血管、促進炎癥、促進增殖等作用。ACE2催化AngⅡ生成7肽的Ang-(1-7)，Ang-(1-7)通過Mas受體發揮擴張血管、抑制炎癥、抑制增殖及抗氧化應激等一系列心血管保護作用。除此之外，ACE2可以裂解AngⅠ為無活性的Ang-(1-9)肽，Ang-(1-9)又被ACE或其他肽酶轉化為有血管擴張作用的Ang-(1-7)肽。因此，ACE2/Ang-(1-7)/Mas受體通路拮抗ACE/AngⅡ/AT1R通路在調節生物體RAS平衡中發揮重要作用[22-24]。早期研究表明，SARS-Co V可使小鼠及患者心肌ACE2表達下調[25]。Liu等[26]研究發現，COVID-19患者血漿AngⅡ水平顯著升高。據此推測，SARS-Co V-2和SARS-Co V相似，可與ACE2結合，導致ACE2表達下調，血漿及心肌局部組織AngⅡ表達升高，炎癥反應和氧化應激誘發心肌損傷。SARS-Co V-2是否通過ACE2受體誘發心肌損傷，有待更加深入的研究。

3.2.2 細胞因子風暴及過度免疫激活 細胞因子風暴指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子迅速大量產生的的現象，是引起ARDS和多器官功能衰竭的主要原因[27]。Huang等[5]研究顯示，入住ICU的COVID-19患者血漿IL-2、IL-7、IL-10等細胞因子水平顯著高于普通病房患者，提示細胞因子風暴和COVID-19嚴重程度呈正相關。細胞因子風暴可引起心肌細胞周圍環境的缺血、缺氧，伴或不伴缺血再灌注損傷，同時還可引起心肌組織不良的纖維化重塑，加劇心肌細胞凋亡，導致心律失常，進而導致心肌損傷[28]。

Xu等[29]報道的COVID-19患者病理解剖結果顯示，患者的免疫細胞狀態被高度激活，并存在嚴重的免疫損傷；還發現心肌間質中有少量的單核細胞炎性浸潤，但未見其他實質性損傷。因此，過度的免疫激活和免疫損傷可導致患者心肌損傷。姚小紅等[30]的病理學研究顯示，心肌間質輕度充血、水腫，少量淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞浸潤。心肌間質浸潤的炎性細胞主要為巨噬細胞和少量CD4+T細胞。

3.2.3 低氧血癥 病理解剖結果顯示，COVID-19患者肺組織有透明膜形成，透明膜形成可引起肺通氣和換氣障礙，從而導致低氧血癥[29]。心肌細胞對低氧非常敏感，持續性低氧不僅可以誘導心肌細胞凋亡，還可使冠狀動脈氧化應激，氧化應激進一步誘導炎癥反應加劇心肌損傷[31]。

3.2.4 其他機制 既往研究發現心肌細胞胞質內可見SARS-Co V顆粒[32]。推測SARS-Co V-2可直接感染心肌細胞。然而病理解剖并未檢測到心肌組織內SARS-Co V-2的病毒成分，也未發現病毒對心肌的直接損傷[33]。由于研究的病例數有限，不能完全體現COVID-19的病理變化，因此有待更多研究證據來支持SARS-Co V-2是否直接感染心肌細胞。

COVID-19患者存在一定的焦慮、抑郁及恐懼。研究發現COVID-19患者焦慮發生率為21.63%，抑郁發生率為50.00%[34]。焦慮、抑郁等的應激狀態會刺激機體釋放大量兒茶酚胺，出現心肌毒性作用、微循環障礙等，誘發心律失常，損害心臟功能。

藥物相關的心臟損傷在COVID-19治療期間也應該被高度關注。研究發現89.9%的患者使用抗病毒藥物[12]。然而，許多抗病毒藥物可引起心功能不全、心律失常或其他心血管疾病。因此，在COVID-19的治療過程中，特別是使用抗病毒藥物時，必須密切監測心臟損傷的發生風險[35]。

4 COVID-19合并心血管疾病及繼發心血管系統損傷的治療及預防

心血管疾病是COVID-19最常見的合并癥，合并心血管疾病的COVID-19患者可能面臨更大的發展為嚴重疾病的風險，進而極大地影響COVID-19的預后。另一方面，COVID-19又會繼發或加重心臟功能的損害。因此，COVID-19合并心血管疾病或繼發心血管系統損傷的治療應該兼顧兩個方面：(1)COVID-19治療參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第八版)》[36]建議。(2)心血管疾病的治療既要遵循心血管疾病指南，又要根據患者病情及器官損傷情況個體化治療。

Fang等[21]認為使用ACEI/ARB等增加ACE2表達的藥物治療心血管疾病、高血壓或糖尿病時，發生COVID-19病情加重的風險更高。然而，也有研究提出ACEI/ARB不影響COVID-19合并心血管疾病患者的發病率和病死率。而加劇患者死亡的原因可能與炎癥反應、乳酸性酸中毒以及惡性心血管事件有關[37]。國內李紅良團隊的研究明確回答了繼續使用ACEI/ARB類藥物不僅不會增加COVID-19合并高血壓患者的死亡風險，相反還可能降低此類患者的死亡風險[38]。對此，歐洲心臟病學會高血壓委員會等多個機構均發表聲明，強烈建議醫師和患者應繼續使用之前的降壓藥進行治療，因為沒有確切的臨床或科學證據證明由于COVID-19感染，ACEI/ARB應該被終止使用[39-40]。國內有專家認為合并COVID-19的高血壓患者應根據臨床分型個體化地制定治療策略[41]。

對于COVID-19相關心肌損傷的管理，專家建議分別針對病毒感染和心肌損傷進行處理。因COVID-19相關心肌損傷臨床表現差異很大，需根據病情嚴重程度進行個體化治療。治療原則為臥床休息，支持治療，保證充分熱量；維持水、電解質與酸堿平衡；及時行氧療及呼吸支持，預防和治療并發癥。同時，應該密切關注老年人、既往有心血管疾病病史等的特殊人群[42]。對于COVID-19患者應該長期監測心血管疾病的發病風險[43]。

5 總結及展望

SARS-Co V-2被認為是通過ACE2受體感染宿主細胞引起COVID-19，同時也引起心肌損傷，但其具體機制尚不清楚。SARS-Co V-2也可能對心血管系統造成慢性損傷，因此需要長期監測患者心血管事件的風險，給予必要的預防性治療。COVID-19合并心血管疾病常見且患者預后不良，在治療過程中應特別注意心血管系統的保護。ACEI/ARB的使用是否會加重COVID-19的疾病嚴重程度，仍需更多高質量臨床研究證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突