化療后氣管/支氣管-縱隔瘺一例并文獻分析

勞妙嬋 高興林 郭紀全 陳娉娉 崔景華 高平

廣東省人民醫院 廣東省醫學科學院 廣東省老年醫學研究所呼吸與危重癥醫學科，廣州510080

化療是晚期實體腫瘤、血液系統腫瘤治療的重要手段[1-3]。瘤體減小甚至消失是化療有效的重要表現。但在罕見情況下，瘤體消減可能帶來其他的治療難題，如氣管、支氣管瘺。本文報道1例化療后氣管/支氣管-縱隔瘺患者，并進行文獻復習。本研究內容符合《赫爾辛基宣言》原則。

1 臨床資料

患者男，76歲，因“呼吸困難20余天”于2018年4日26日入院。患者20余天前無明顯誘因出現呼吸困難，為活動后呼吸困難，無咳嗽、發熱、胸痛等。外院胸部CT提示：縱隔多發淋巴結腫大，氣管、右側主支氣管受壓變窄，上腔靜脈癌栓形成可能，右肺動脈主干受壓變窄，雙肺多發結節。右側胸腔積液，心包少量積液。脾內占位，大小約80 mm×67 mm，考慮惡性腫瘤可能。近期體質量下降約5 kg。吸煙史10余年，10支/d，已戒10余年。查體：體溫36.4℃，脈搏120次/min，呼吸頻率24次/min，血壓136/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質量56.5 kg，體力活動狀態(performance status，PS)評分1分。右側鎖骨上可捫及一大小約2 cm淋巴結，質硬，活動差，心肺體查未見異常，腹軟，無壓痛、反跳痛，脾肋下可捫及，雙下肢無浮腫。入院診斷考慮：肺占位并縱隔多發淋巴結腫大，脾占位性病變。

入院完善相關檢查。胸腹部CT(2018年5月4日)提示：縱隔、右側鎖骨上窩、腹膜后、盆腔右側及右側腹股溝區多發腫大淋巴結，雙肺多發結節，脾臟多發占位，考慮惡性腫瘤性病變，淋巴瘤可能性大，請結合臨床；其中縱隔病灶侵犯上腔靜脈、氣管及支氣管。左肺少許炎癥。雙肺胸腔少量積液，雙肺下葉局部膨脹不全。心包少量積液。考慮左側聲帶麻痹可能性大，建議必要時進一步檢查(圖1)。右鎖骨上淋巴結活檢免疫組織化學：CK(-)，EMA(-)，CD20(+++)，CD3(-)，CD5(-)，CD22(+++)，Ki67(幾乎100%+)，EBERs(-)，CD23(-)，CD10(-)，CD21(腫瘤細胞弱陽性)，ALK(5A4)(-)，Bcl6(+++)，CD138(-)，MUMI(+++)，Bcl2(-)，CyclinD1(-)，Cmyc(70%+)。病理診斷：(右鎖骨上淋巴結)非霍奇金淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤，間變亞型，非生發中心B細胞樣型免疫表型亞群。結合患者其他檢查結果，患者診斷為：非霍奇金淋巴瘤(彌漫大B細胞型，ⅣB期，IPI4分)。考慮患者腫瘤負荷重、癥狀明顯，診斷明確后，2018年5月3日始予甲強龍80 mg靜滴，2次/d，減輕腫瘤負擔和對癥支持治療。經處理后，患者氣促癥狀仍較明顯，予完善床邊支氣管鏡檢查，排查氣管狹窄情況。床邊支氣管鏡提示：氣管中下段及左右支氣管可見灰白色組織，未見明顯氣道狹窄，未排除瘺道形成。纖維支氣管鏡沖洗液找到產氣腸桿菌；氣管隆突活檢病理：送檢物為少許壞死物及細菌菌團，考慮為放線菌。胃鏡提示：(1)慢性淺表性胃炎伴糜爛HP陰性；(2)胃息肉(已鉗除)；(3)食管潰瘍，未見明確氣管食管瘺。因支氣管鏡找到產氣腸桿菌及放線菌，予左氧氟沙星500 mg靜滴，1次/d，聯合多西環素100 mg口服，2次/d抗感染治療。考慮到患者為老年男性，且腫瘤侵犯氣道，于2018年5月15日予環磷酰胺400 mg靜滴+阿霉素50 mg靜滴治療，減輕腫瘤負荷，并予水化、堿化尿液、護胃、止嘔、抗感染、營養支持、補充白蛋白、利尿等治療。化療后患者咳嗽、咳痰較前緩解，咳血痰3次，考慮腫瘤消散所致，予糖皮質激素減量、祛痰治療。

2018年5月23日復查胸部CT提示：淋巴瘤治療后，氣管瘺、縱隔瘺；縱隔、右側鎖骨上窩多發腫大淋巴結，雙肺多發結節，脾臟占位，符合淋巴瘤，部分較前減小；雙肺感染較前加重，雙肺下葉膨脹不全；新增雙側胸腔積液；心包少量積液，較前相仿(圖2)。2018月5月25日支氣管鏡見氣道內彌漫白斑、黏膜糜爛，氣管中段見巨型氣管-縱隔瘺，左主支氣管見3個瘺口，右上葉見1個瘺口(圖3)。患者治療過程中新發氣管、支氣管-縱隔瘺，考慮為原淋巴瘤浸潤，累及縱隔及鄰近的氣管、支氣管；化療后，腫瘤組織消減，導致氣管、支氣管與縱隔間出現相通的竇道。患者氣道彌漫性糜爛、多發巨型瘺口，難以自行愈合。目前氣道內介入治療方法，如氣道支架、封堵器等不能解決瘺口問題，且支架、封堵器等機械壓迫可能使原有氣管/支氣管瘺擴大。考慮患者氣管/支氣管-縱隔瘺雖存在，但縱隔內氣體尚未引起心臟和縱隔大血管壓迫；且瘺口未與食道相通，未引起難治性肺部感染等危及生命情況，決定采取保守治療方式，繼續予抗感染(產氣腸桿菌和放線菌)及對癥支持治療。患者癥狀好轉于2018年6月5日出院。但患者因個人因素，放棄進一步治療，并于出院后2個月去世。

2 文獻復習及討論

圖1 76歲男性非霍奇金淋巴瘤胸腹部CT圖像(2018年5月4日) A：右頸部淋巴結腫大；B：上縱隔占位性病變；C：心包積液，雙側胸腔積液；D：脾巨大占位

呼吸道瘺是氣管、支氣管、外周氣道與周圍臟器之間出現的異常通道[4]。氣管/支氣管-食道瘺和氣管/支氣管-胸膜瘺等是常見的呼吸道瘺[5]。氣管/支氣管瘺中少部分產生于先天性發育異常[4，6]，大部分產生于獲得性因素，如感染、氣管插管壓迫、外傷、醫源性和腫瘤等[4，7-10]。

腫瘤所致的瘺分為原發腫瘤或轉移瘤浸潤所致的瘺口和腫瘤相關治療所致的瘺口。Barata等[11]報道1例胃小腸瘺作為首發表現的非小細胞肺癌。該例患者診斷時已出現非小細胞肺癌小腸轉移，轉移灶浸潤引起胃小腸瘺。理論上，腫瘤所致的呼吸道瘺，從發病機制上分類，亦可分為原發腫瘤或轉移瘤浸潤所致的瘺口和腫瘤相關治療所致的瘺口。可是筆者檢索Pub Med數據庫，尚未找到腫瘤診斷的同時發現呼吸道瘺的報道。大部分是經過針對腫瘤的治療后，出現新發癥狀并進一步檢查發現的新發呼吸道瘺。其原因可能是腫瘤的浸潤進展、壞死后出現空腔；也可能是原正常的組織已被腫瘤破壞，而腫瘤相關治療消減了腫瘤的體積，腫瘤組織消減后缺乏正常組織維持原來的結構，在相鄰器官間出現異常的瘺道。

現代腫瘤治療方式多樣，包括手術、化療、放療、靶向治療、激素類似物治療等。食道癌術后氣管-食道瘺是臨床上最常見的腫瘤治療方式相關性呼吸道瘺[5]。化療后氣管/支氣管瘺較為罕見。肺癌化療后出現支氣管瘺的報道，其病理類型均為鱗狀細胞肺癌。Korpanty等[12]報道了1例ⅢB期鱗狀細胞肺癌患者，經3個周期卡鉑+吉西他濱化療后出現支氣管-食管瘺。ⅢA期鱗狀細胞肺癌患者，使用紫杉醇聯合卡鉑化療1個周期后出現支氣管-心包瘺的情況亦有報道[13]。這可能與鱗狀細胞肺癌好發于中心氣道有關。

淋巴瘤化療后出現呼吸道瘺亦有相關報道。Benmoussa等[14]報道1例24歲摩洛哥女性，確診原發性縱隔大B細胞非霍奇金淋巴瘤，化療后呼吸困難癥狀加重，并出現進食后嗆咳，食管鏡檢查發現氣管-食管瘺。雖經化療及內鏡下植入支架治療，患者最終仍死亡。Hendarsih等[15]報道1例43歲男性患者，確診為非霍奇金淋巴瘤并行1個療程CHOP方案化療后，出現呼吸困難和咳嗽，X線胸片發現自發性支氣管胸膜瘺，經胸腔置管引流治療1個月，患者氣胸好轉，并可繼續進行后續療程化療。本例患者為彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤化療后出現多發氣管/支氣管-縱隔瘺，未檢索到同樣的病例，故作報道。

靶向藥物的出現是現代腫瘤治療的一個里程碑。尤其在肺癌的治療中，靶向治療顛覆了肺癌治療的架構，改變了肺癌患者的預后[16]。但靶向治療也有其不良反應及并發癥。常見的不良反應包括皮疹、消化道癥狀等[16]，罕見的不良反應如呼吸道瘺。呼吸道瘺可出現于單獨使用靶向藥物后，也可出現于靶向藥物聯合化療、放療后[17-18]。貝伐珠單抗是人源化抗血管內皮生長因子單克隆抗體，被廣泛應用于非小細胞肺癌、卵巢癌、轉移性結直腸癌治療。貝伐珠單抗通過與血管內皮生長因子特異性結合，阻止其余受體相互作用，使現有的腫瘤血管退化，抑制腫瘤新生血管生產，從而抑制腫瘤細胞的生長和轉移[19-20]。Schreiber等[21]報道1例右主支氣管腺癌并多發轉移患者，使用紫杉醇、卡鉑聯合貝伐珠單抗治療1個療程，治療后3周，患者癥狀加重，并發現右主支氣管-食管瘺。雖然放置了氣管-支氣管支架和食道支架，但患者最終因大咯血死亡。Spigel等[17]進行了兩項貝伐珠單抗治療小細胞肺癌和非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究。兩項研究在誘導期使用含貝伐珠單抗的同步放化療方案，維持期使用含貝伐珠單抗的聯合化療方案。結果在入組的29例小細胞肺癌患者中，2例在誘導期即出現食管炎，其中1例在進入維持期1個月后出現食道狹窄，2例均在維持期出現氣管-食管瘺；1例通過放置食管支架緩解癥狀，1例在治療過程中死亡。5例入組的非小細胞肺癌患者中，2例出現食管炎、食管狹窄，需要擴張治療，且最終均產生氣管-食管瘺，需放置支架治療，在之后10個月隨訪期內仍存活。這兩項臨床試驗，因產生嚴重氣管-食管瘺并發癥提前終止，并因此修改了貝伐珠單抗的適應證范圍。從中我們可以看到，與上述單純化療后出現呼吸道瘺的機制不同，貝伐珠單抗治療后出現的氣管-食管瘺，除了腫瘤組織消解外，更多的是通過引起食管炎、食管狹窄、食管糜爛等，最終出現氣管-食管瘺。在甲狀腺癌治療中，卡博替尼治療作為三線治療方案，治療后在原無腫瘤侵犯，但放療輻射范圍內區域出現了氣管-食管瘺；舒尼替尼作為一線治療，在甲狀腺癌浸潤區域出現了氣管-腫瘤瘺[18]。

圖2 76歲男性非霍奇金淋巴瘤化療后胸部CT圖像(2018年5月23日) A：氣管-縱隔瘺(肺窗)；B：氣管-縱隔瘺(縱隔窗)；C：氣管/右上葉-縱隔瘺(肺窗)；D氣管/右上葉-縱隔瘺(縱隔窗)

圖3 76歲男性非霍奇金淋巴瘤化療后氣管鏡圖像(2018年5月23日) A：氣管黏膜彌漫白斑、糜爛；B：氣管中段巨大氣管縱隔瘺；C：左主支氣管瘺口；D：右上葉瘺口

在有限的檢索范圍內，尚未見單獨放療引起呼吸道瘺的報道。呼吸道瘺可出現在放療聯合化療、放化療聯合靶向治療的病例中[17，22]。Abugroun等[23]報道1例Ⅳ期鱗狀細胞肺癌患者聯合放化療治療1年后腫瘤加重，再次使用輔助放療2周，出現氣管食管瘺的病例。放療引起的呼吸道瘺可能具有遲發型，或者二次打擊后更容易出現。

糖皮質激素類似物方面，有乳腺癌患者使用他莫昔芬治療后出現上矢狀竇動靜脈雙向瘺的報道[24]，但在呼吸道瘺方面尚無相關資料。

治療方面，腫瘤治療過程中出現的呼吸道瘺，僅極少部分一般狀況好的患者可接受手術治療，大部分患者使用氣道或食道支架(氣管/支氣管-食道瘺情況下)治療[17]。而相當部分患者，如本文介紹病例，由于瘺口局部周圍情況不允許，沒有放置支架或封堵器等介入治療機會。新發的呼吸道瘺往往合并腫瘤進展，該類患者預后差，多在診斷新發呼吸道瘺后2～3個月內死亡，少部分患者隨訪期可到10個月以上[17]。因此，在治療前評估患者治療相關呼吸道瘺發生的概率，對方案選擇及患者的預后具有重要意義。

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