利拉魯肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對NAFLD患者血清抗氧化及炎性因子水平的影響*

王 慧，王小翠，童 強，張 瑞

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院內分泌科，重慶 400037)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種除外酒精性脂肪肝，在肝臟影像學診斷或組織病理學檢查表現(xiàn)為肝臟組織脂肪變性病理改變的肝臟疾病[1-2]。近些年隨著人們生活方式及日常飲食習慣的改變，全球代謝綜合征、肥胖人群的增多，NAFLD發(fā)病率明顯升高[3]。目前臨床尚無治療NAFLD的特效藥物，仍以控制飲食、鍛煉運動等減重方法為主，但較多患者無法長時間堅持[4]。近年來，胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物如利拉魯肽在治療NAFLD方面受到越來越多的關注[5-6]，但其對NAFLD患者血清抗氧化及炎性反應指標水平影響的相關報道較少。因此，本研究擬通過在多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD的基礎上加用利拉魯肽，隨訪觀察NAFLD相關指標，為其臨床應用提供一定的試驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2017年8月至2019年10月門診或住院治療的70例NAFLD患者作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為兩組。納入標準：(1)符合NAFLD的相關診斷標準[7]；(2)知曉研究內容并簽署同意書；(3)年齡大于18歲。排除標準：(1)近期口服降糖及降血脂等藥物治療的患者；(2)合并自身免疫性肝病、病毒性肝炎及其他肝臟疾病的患者；(3)合并惡性腫瘤、凝血功能嚴重障礙的患者；(4)處于妊娠期或哺乳期的婦女。對照組35例，男22例，女13例，平均年齡為(60.2±5.7)歲，平均體重指數(shù)(BMI)為(29.7±1.5)kg/m2；觀察組35例，男24例，女11例，平均年齡為(61.0±6.1)歲，平均BMI為(29.6±1.4)kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究方案已通過本院倫理委員會審核批準(臨床注冊號：ChiCTR2000040689)。

1.2 方法

1.2.1治療方法

兩組受試者觀察期間均不使用保肝類、降低氨基轉移酶類或調脂類藥物；均給予統(tǒng)一的飲食指導及宣教。對照組患者均采用多烯磷脂酰膽堿膠囊(北京賽諾菲制藥有限公司生產，國藥準字：H20059010)口服治療，每次456 mg，3次/天。觀察組在對照組基礎上加用利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司生產，國藥準字：J20110026)皮下注射，每天1次，每次藥物治療劑量為0.6 mg，連續(xù)注射4周后改為1.2 mg皮下注射，每天1次，連續(xù)注射8周。兩組療程均為12周。

1.2.2觀察指標

采用全自動生化儀檢測兩組患者治療前后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)和空腹胰島素(FINS)等血生化指標(試劑盒購自北京中山生物技術有限公司)，同時計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。采用ELISA法檢測兩組患者治療前后血清總抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等指標(試劑盒購自武漢博士德有限公司)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血生化指標比較

兩組患者治療前ALT、AST、GGT及TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者ALT、AST、GGT水平均明顯降低(P<0.05)，TBIL水平無明顯變化(P>0.05)，且觀察組治療后ALT、AST、GGT水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血生化指標比較

2.2 兩組患者治療前后血清抗氧化反應及炎性反應相關指標比較

兩組患者治療前抗氧化反應指標(T-AOC、SOD)及炎性反應指標(NO、MDA)水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者T-AOC、SOD水平明顯升高(P<0.05)，NO、MDA水平明顯降低(P<0.05)，且觀察組T-AOC、SOD水平明顯高于對照組(P<0.05)，NO、MDA水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清抗氧化反應及炎癥反應相關指標比較

2.3 兩組患者治療前后血清糖脂代謝指標比較

兩組患者治療前HOMA-IR、FBG、FINS、TC及TG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療后HOMA-IR、FBG、TC及TG水平較治療前及對照組治療后明顯降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清糖脂代謝指標比較

3 討 論

目前關于NAFLD的發(fā)病機制主要為二次打擊學說[8]，即脂肪在機體內大量積蓄從而嚴重干擾能量生理代謝過程及血糖水平平衡狀態(tài)，導致NAFLD患者出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，加重脂肪在肝臟組織內的積蓄。此外，胰島素抵抗還可以促進脂肪組織的快速分解過程，使得胰島素代償性產生，誘導高胰島素血癥的發(fā)生，從而加重肝細胞內TG大量沉積，最終形成一種惡性循環(huán)過程[9]。其中胰島素抵抗及脂質過氧化反應均導致脂肪浸潤肝臟組織，對肝細胞造成直接性損傷，由此出現(xiàn)的氧化應激及炎性反應對患者肝細胞形成二次打擊作用[10]。因此，有效減輕機體內氧化應激及炎性反應對緩解NAFLD患者肝臟病理損傷有著重要的意義[11]。

多烯磷脂酰膽堿是從植物大豆中提純的磷脂，其化學結構與內源性卵磷脂基本相同，可改善ALT、AST、TG等肝酶學指標水平，減輕肝臟脂質沉積；亦可通過與肝細胞膜結合而起到修復及促進肝細胞再生的作用[12]。但是本研究結果顯示，單一使用多烯磷脂酰膽堿膠囊對NAFLD患者的肝酶學指標及脂代謝的改善作用有限。

GLP-1是一種由小腸L細胞合成和分泌的氨基酸肽類激素，可明顯促進胰島素的分泌，還可抑制胰高糖素的分泌，同時減慢胃排空速度，起到抑制食欲及胃腸道蠕動的生物學功能，最終減少體重增加所致的各種不良結局[13]。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，其不但可與下丘腦食欲中樞GLP-1受體相互結合，從而有效抑制食欲，還可與胃黏膜壁GLP-1受體相互結合，從而起到延緩胃排空速度，減少攝取總量和降低脂肪大量積蓄的風險性[14]。此外，利拉魯肽還可有效刺激機體內胰島素的合成和分泌，明顯抑制胰高糖素的合成和分泌[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可明顯改善NAFLD患者HOMA-IR、肝酶學指標及糖脂代謝，且對減輕肝臟細胞脂肪變性損傷和降低活動評分也有較好的作用[16-17]。本研究顯示，觀察組患者治療后ALT、AST、GGT等肝酶學指標及FBG、HOMA-IR、TC、TG等糖脂代謝指標較對照組治療后明顯改善，與上述研究報道相符。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽不但可通過降低體重和調節(jié)血糖水平阻止肝臟組織內脂肪的大量積蓄現(xiàn)象，從而減少NAFLD形成和降低發(fā)生肝功能異常的風險，而且還可通過激活活化肝細胞GLP-1受體而起到保護肝臟細胞的藥理作用；分析機制可能與調節(jié)基因表達水平，明顯改善胰島素抵抗現(xiàn)象和糖脂生理代謝過程，抑制肝臟氧化應激及炎性反應密切相關[18-19]。但目前尚缺少利拉魯肽對NAFLD患者肝臟氧化應激及炎性反應作用的文獻報道。本研究結果顯示，觀察組患者治療后T-AOC、SOD等抗氧化反應指標水平較對照組明顯升高，而NO、MDA等炎性反應指標水平較對照組明顯降低，提示利拉魯肽治療NAFLD具有抗氧化應激和炎性反應的作用。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊不但可以降低NAFLD患者肝酶活性和調節(jié)糖脂代謝，還可以增強抗氧化反應能力和緩解肝臟炎性反應。但由于利拉魯肽上市時間較晚，本院用該藥治療的NAFLD病例數(shù)相對較少，故應繼續(xù)擴大研究樣本量。