經導管冠狀動脈內靶向溶栓并山莨菪堿對STEMI患者心肌微循環的影響

張海波 李運麗 朱智慧 宋志明

(河南大學第一附屬醫院心內科，河南 開封 475000)

經皮冠狀動脈介入術(PCI)是開通閉塞冠狀動脈最有效的方法，同時溶栓治療的作用也不可被忽視[1-2]。目前我國接受急診PCI(pPCI)患者的比例已較十年前增加2～3倍[3]，但是急性心肌梗死的病死率依然高于西方國家[4]，其中一個主要原因與我國醫護人員對溶栓治療的認識以及重視程度不夠有關[5]。冠狀動脈微血管功能障礙(CMD)是影響ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者PCI術后預后不良的獨立危險因素。基于第三代纖溶酶尿激酶原具有血栓靶向親和力高、血栓滲透性強的特點，目前經導管冠狀動脈內靶向溶栓技術已逐漸用于改善PCI術后心肌灌注不良[6]。眾多研究已證實山莨菪堿具有良好的心肌微循環保護效應[7-10]。本研究旨在綜合評估靶向溶栓結合山莨菪堿方案對高血栓負荷的STEMI患者上游大血管和下游微循環的全程疏通效應，為提高STEMI的救治水平提供一定的理論基礎。

1 對象與方法

1.1 對象及分組

選取2017年5月—2019年2月在河南大學第一附屬醫院擬行pPCI的STEMI患者93例，男61例，女32例；年齡27～76歲，平均(63.79±13.52)歲。患者納入標準：①初發STEMI；②符合《2019急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[11]；③發病至行pPCI≤12 h；④入院后根據Killip心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；⑤由家屬簽署知情同意書后立即進行PCI治療。排除標準：①抗栓抗凝禁忌證者；②已接受靜脈溶栓者；③惡性腫瘤、血液系統疾病、心肌梗死機械性并發癥、瓣膜病、心肌病以及嚴重肝腎功能衰竭者；④存在其他病變不宜接受PCI治療者。本項研究已經獲得河南大學第一附屬醫院倫理委員會的審查批準[批準號(L2017203)]。按照隨機數字表法將100例STEMI患者分為觀察組和對照組，每組各50例患者。剔除標準：①溶栓效果不理想，改為血栓抽吸術的患者；②7 d內死亡患者。最終對照組45例患者與觀察組48例患者被納入結果分析。兩組患者首次醫療接觸時的年齡、性別構成、體質量指數(BMI)、Killip心功能分級、發病至PCI時間等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

術前口服負荷劑量的硫酸氫氯吡格雷片(杭州賽諾菲制藥有限公司，生產批號：J20130083)300～600 mg+阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，生產批號：J20130078)300 mg。進行冠狀動脈造影(CAG)明確梗死相關動脈，以管腔狹窄≥75%作為支架置入標準，選擇6F指引導管置入藥物涂層支架。PCI術前靜脈推注替羅非班(杭州中美華東制藥有限公司，生產批號：H20060265)10 μg/kg。PCI術中，將Finecross微導管推送至病變血栓的遠端，患者靶血管穿刺成功后，常規經動脈穿刺鞘內彈丸式注射肝素4 000 U。造影結束后需要置入支架者再根據體質量追加肝素(100 U/kg)。PCI術后用微量泵以0.15 μg/(kg·min)泵注替羅非班，維持18～36 h。

兩組患者在導絲順利通過梗死相關動脈后，抽吸血栓，選擇合適的球囊擴張。對照組患者通過微導管注射重組人尿激酶原(rhPro-UK)(上海天士力藥業有限公司，批準文號：S20110003)10 mg(溶于20 mL生理鹽水中)，邊推注邊緩慢回撤微導管，5～10 min內靜脈注射完畢。若血栓負荷較大，可追加5～10 mg rhPro-UK。等待約15～30 min后，再次造影評價溶栓效果。若仍舊無法清除血栓，則考慮行血栓抽吸治療，并將該部分患者剔除研究。

觀察組患者在上述冠狀動脈內注射rhPro-UK后，即刻注射山莨菪堿(華潤雙鶴藥業股份有限公司，批準文號：H11021691，將4 mg山莨菪堿溶于10 mL生理鹽水中)。對于STEMI溶栓實驗(TIMI)血流分級>0級者，需要將導絲通過閉塞段血栓，再注射山莨菪堿；而對于完全閉塞血管，若導絲通過梗死相關血管(IRA)時血流發生改變，則直接注射山莨菪堿，否則用未擴張的球囊改善血流后再冠狀動脈內注射山莨菪堿。間隔2 min以后，再次注射山莨菪堿200 μg，然后以0.15 μg/(kg·min)靜脈持續泵注山莨菪堿24～36 h。

1.3 觀察指標

1.3.1CAG檢查 pPCI術后90 min和7 d時復查CAG，冠狀動脈血流應用TIMI血流分級(0級：無灌流，1級：微灌流，2級：部分灌流，3級：完全灌流)進行評估；另外以血栓積分(0～5分)評估冠狀動脈血栓負荷；并評估TIMI心肌灌注分級(TMPG)；計算對比劑從靶血管開口處完全顯影到其遠端分支顯影所需要的顯影幀數即校正TIMI血流計幀數(CTFC)；并同時計數TIMI心肌灌注幀數(TMPFC)。

1.3.2微循環血管阻力檢查 再灌注結束90 min后，采用動脈生理檢測儀檢測梗死心肌的微循環血管阻力指數(IMR)。IMR =Pd×Tmn(在最大充血狀態下)，Pd為通過冠狀動脈狹窄遠端的壓力，Tmn為最大充血狀態下平均傳導時間。

1.3.399mTc-甲氧基異丁基腈單光子發射型計算機斷層掃描(99mTc-MIBI-SPECT)檢查 PCI術后7 d行靜息99mTc-MIBI-SPECT檢查獲得心肌灌注顯像(MPI)。由專業醫師對圖像數據進行盲法分析，將放射性計數<40%正常心肌放射性計數的區域設置為灌注缺損區(PDA)，計算術后7 d時PDA占左心室總面積的比值。

1.3.4心電圖和超聲心動圖檢查 PCI術前和術后90 min，所有入組患者檢查18導聯心電圖和心臟彩超，若術后90 min較入院時ST段抬高之后下降≥70%，則視為完全ST段回落(STR)，30%≤STR<70%視為部分回落，STR<30%為無回落。

1.4 隨訪

對所有患者隨訪90 d，觀察主要心血管不良事件(MACE)的發生情況，包括心源性死亡、再發心肌梗死及靶血管重建等情況。

2 結 果

2.1 兩組患者PCI術前及術后90 min和7 d時CAG檢查結果比較

PCI術前兩組病變支數、TIMI血流分級、血栓積分、CTFC比較無統計學差異(P>0.05)。PCI術后90 min和7 d時，觀察組TMPG 3級比例高于對照組，同時CTFC和TMPFC均低于對照組(χ2=10.557、11.090，t=2.234～5.152，P<0.05)。PCI術后7 d時，觀察組患者TIMI血流3級比例和血栓積分3～5分比例均高于對照組(χ2=9.915、4.873，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者PCI術前及術后90 min和7 d時CAG檢查結果比較

2.2 兩組患者PCI術后IMR比較

PCI術后立即行IMR檢測，結果顯示觀察組和對照組患者IMR值分別為(29.20±6.43)、(33.86±6.79)mmHg·s，觀察組患者IMR值低于對照組，差異有統計學意義(t=3.939，P<0.05)。

2.3 兩組患者PCI術前及術后90 min和7 d時心電圖和超聲心動圖檢查結果

PCI術前，對照組和觀察組患者ST段抬高振幅總和基本一致，差異無統計學意義(P>0.05)；PCI術后90 min，兩組患者ST段抬高振幅總和較PCI術前降低，差異有統計意義(t=3.411、6.710，P<0.05)，而且觀察組患者ST段抬高振幅總和降低更明顯，組間比較差異具有統計意義(t=3.444，P<0.05)。觀察組患者PCI術后與術前ST段抬高振幅總和的差值(ΣSTE)多于對照組(t=7.053，P<0.05)，且觀察組患者完全STR獲得率高于對照組，差異有統計意義(χ2=4.763，P<0.05)。術后7 d時經SPECT掃描，觀察組患者PDA占左心室總面積的比值低于對照組，差異具有統計意義(t=4.817，P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者隨訪期間MACE及出血并發癥情況

隨訪90 d兩組無心源性死亡和大型出血并發癥發生，對照組有2例(4.44%)患者再次入院接受靶血管血運重建；另外對照組和觀察組分別有2例(4.44%)和1例(2.08%)患者再發心肌梗死，6例(13.33%)和3例(6.25%)患者出現心力衰竭，5例(11.11%)和9例(18.75%)患者出現微小出血并發癥，兩組患者MACE發病率和出血并發癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

pPCI是目前STEMI患者最有效的救治手段之一，可迅速開通閉塞冠狀動脈，恢復梗死心肌的血流灌注。但是在實際臨床中，由于球囊擴張、支架植入等操作的影響，術中動脈粥樣硬化斑塊或大血管血栓脫落易造成血管遠端微循環堵塞，影響患者預后。研究證實，微循環障礙可導致梗死區域持續性缺血，進一步引發心律失常、心功能障礙等[12]。目前國內外多數指南都建議，臨床上需提高對pPCI術后微循環障礙的重視程度[6,13]。

rhPro-UK屬于第3代特異性纖維酶原激活劑，可大大提高局灶區纖溶酶激活效應，迅速溶解血栓，具有良好的血管再通率，而且其出血風險率也遠遠低于第一、二代溶栓藥物，安全性高[14]。本研究采用的是冠狀動脈內靶向給藥，rhPro-UK應用劑量是全身給藥劑量的20%～40%，治療結果顯示，術后90 d微小出血并發癥的發生率約為11.11%，未見大出血并發癥發生，而且兩組患者TIMI血流改善基本一致，從而進一步證實了rhPro-UK的安全可靠性，除此以外，rhPro-UK提高了向前血流級別，改善了堵塞冠狀動脈的機械性再通。

雖然冠狀動脈內注射rhPro-UK溶栓在增加冠狀動脈機械性再通率方面療效顯著，但是對于下游毛細血管結構和功能的保護方面，例如缺血再灌注損傷的防治、電生理學穩定的維持等效果仍然差強人意[15-20]。因此本研究考慮在溶栓藥物的基礎上配合使用微循環改善藥物山莨菪堿，并通過經導管靶向給藥，希望能夠充分發揮藥物的藥理學效應。山莨菪堿在我國臨床已應用多年。2013年，SU等[21]對STEMI患者的薈萃分析證實，山莨菪堿在改善冠狀動脈血流和心室功能方面具有突出的優勢。除此以外，研究還證實，山莨菪堿可以顯著降低pPCI無復流現象[22]。本研究通過CAG資料證實，山莨菪堿可增加患者微循環灌注量以及心外膜血管的向前血流速度，與對照組相比，rhPro-UK聯合山莨菪堿對于改善患者冠狀動脈微循環功能具有良好的效果。另外，IMR是判斷冠狀動脈微血管功能受損較為精確的量化指標之一，不受血管狹窄程度和血流動力學的影響[23]。在本研究中，觀察組患者IMR值低于對照組患者，說明山莨菪堿可以降低STEMI患者pPCI術后的微循環阻力。心電圖以及SPECT等都屬于無創性檢測操作，STR越高，說明心肌再灌注越好[24]。在本研究中，觀察組患者完全STR獲得率明顯高于對照組患者，說明山莨菪堿通過改善微循環大大提高了再灌注的成功率。而且在后續心肌梗死面積的縮小方面，rhPro-UK聯合山莨菪堿也較單獨使用rhPro-UK療效更佳。

總之，經導管冠狀動脈內靶向溶栓結合注射山莨菪堿可快速有效地降低冠狀動脈內血栓負荷，在機械性開通堵塞血管的基礎上，降低冠狀動脈微循環阻力，改善心肌微循環灌注，從而提高STEMI患者pPCI再灌注的成功率，而且安全性良好。但是本研究存在一定的局限性，如樣本納入量偏少，隨訪時間較短，缺乏對山莨菪堿改善微循環作用機制方面的研究。因此需要后續擴充樣本量，延長隨訪時間，以進一步證實本研究結論的可靠性。