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特發性肺纖維化的治療進展

2021-12-08 02:13:35盛曉文胡雨奇崔璦
精準醫學雜志 2021年6期
關鍵詞:肺纖維化研究

盛曉文 胡雨奇 崔璦

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重癥醫學科,北京 100020)

特發性肺纖維化(IPF)是一種局限于肺臟,以進行性發展的肺纖維形成為特點,最終導致患者肺臟結構破壞、功能下降的間質性肺疾病(ILD)。該病主要發生于老年人。由于這種疾病病因和發病機制不清,很長時間以來處于無藥可治的狀態,患者中位生存時間僅3~5年[1-2],晚期患者肺移植是唯一可能緩解病情、挽救生命的治療手段。近年來,隨著對其發病機制的不斷探索及抗纖維化藥物的臨床應用,IPF患者的預后有了很大改善,但是由于這類藥物臨床療效仍然有其局限性、部分患者不能耐受其副作用以及藥物可及性等問題,使得IPF仍然是臨床治療的難點,因此迫切需要新的藥物和治療措施。本文對IPF治療的歷史、演變及最新藥物應用進展和未來治療方向做一闡述,以期提高對IPF治療的全面認識。

1 過去:失敗的藥物治療嘗試記錄著在與IPF抗爭過程中的不懈努力和不斷探索

1.1 抗炎治療

早期由于IPF患者的肺組織肺泡炎癥明顯,纖維組織增加區域有以淋巴細胞、巨噬細胞為主的炎癥細胞浸潤,同時其肺組織及支氣管肺泡灌洗液中細胞因子明顯增多[3-5],因此認為IPF的發病機制與炎癥反應有關。所以在過去的很長時間里人們試圖采用抗炎方法來治療IPF。

糖皮質激素可以抑制中性粒細胞和淋巴細胞等炎癥細胞的浸潤,抑制肺泡巨噬細胞的增殖和分泌,并減少成纖維細胞分化增生,因而被認為可以減慢肺纖維化的進程。但多項研究表明糖皮質激素并不能改善IPF患者的生存期[6]。也有人認為糖皮質激素不能完全抑制IPF的炎癥反應,因而沒有達到良好的治療效果。免疫抑制劑(如硫唑嘌呤或環磷酰胺)可以抑制免疫反應,因此也有研究采用糖皮質激素聯合免疫抑制劑來治療IPF,但這種組合也被證實對IPF患者無益[7]。而且長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑存在不容忽視的副作用,容易引起感染,給患者帶來沉重負擔。所以現在強烈不推薦糖皮質激素和(或)免疫抑制劑用于大部分IPF患者中。

過去研究發現,在IPF患者肺組織中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達增高、干擾素γ(IFNγ)的相對缺乏促進了肺纖維化的發展[5,8]。因此有研究采用重組人TNF-α受體和IFNγ-1b來治療IPF,但研究結果顯示針對這兩種細胞因子的治療也不能改善IPF患者的肺功能及預后[9-10]。

由于抗炎治療并沒有達到預期的臨床效果,人們開始重新思考IPF的發病機制,有人提出炎癥反應可能只是IPF發病過程中的伴隨狀態,并不是纖維化反應發展所必需的,而持續肺泡上皮損傷以及異常修復在肺纖維化中發揮著關鍵性作用[11]。這可能就是臨床應用抗炎療法并沒有改善疾病結局的原因。

1.2 抗氧化治療

研究發現肺纖維化時,被激活的炎癥細胞可釋放大量的活性氧,導致體內氧化/抗氧化系統失衡,過度的氧化應激可損傷肺泡上皮細胞,導致肺實質損傷以及間質纖維化[12]。因此抗氧化治療曾經在IPF治療領域引起廣泛關注,直至今日,大劑量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)仍用于IPF治療。NAC是抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)的代謝前體,在體內轉化為半胱氨酸,刺激GSH的合成,調節體內的氧化/抗氧化系統失衡,保護肺泡上皮免受氧化損傷。早期研究發現聯合高劑量NAC(600 mg,每天3次)治療可以更好地減緩IPF患者的肺功能下降[13]。但進一步研究則發現,與安慰劑組相比,NAC在減緩IPF患者的肺功能下降以及減少急性加重的發生和死亡方面并沒有顯示出明顯成效[14]。然而,OLDHAM等[15]發現Toll樣相互作用蛋白(TOLLIP)中的rs3750920單核苷酸多態性可能影響IPF患者對NAC治療的反應,攜帶TOLLIP(rs3750920 TT基因型)的IPF患者可能會受益于NAC治療。目前一項Ⅲ期臨床試驗正在進行中(NCT04300920),其目的在于探討NAC對具有TOLLIPrs3750920 TT基因型IPF患者的療效。

1.3 抗凝治療

目前認為轉化生長因子-β(TGF-β)是促進肺纖維化的重要細胞因子,TGF-β可以抑制肺泡上皮細胞的增殖和促進凋亡、刺激成纖維細胞向肌成纖維細胞分化、促進細胞外基質(ECM)合成并抑制其降解進而促進纖維化形成[16]。研究發現肺損傷后,局部產生的和循環衍生的凝血因子Ⅹ激活,通過蛋白酶激活受體-1以及整合素αvβ5介導TGF-β的激活[17]。因此人們猜測抗凝治療可能有益于IPF患者。最初針對日本人群進行的小樣本臨床研究結果顯示,聯合抗凝治療可降低IPF急性加重患者相關的病死率[18]。但是隨著大樣本的臨床研究開展后,卻發現抗凝治療(華法林)并不能使IPF患者受益,而且還有增高其病死率的風險[19]。因此目前對于沒有合并靜脈血栓栓塞癥或者心房顫動等等抗凝適應證的IPF患者,強烈不推薦長期應用抗凝藥物進行治療[20]。

1.4 肺血管系統的相關藥物治療

西地那非是一種5-磷酸二酯酶抑制劑,可穩定一氧化氮的第二信使環鳥苷單磷酸,從而導致肺血管舒張。早期研究發現西地那非在繼發肺動脈高壓的晚期IPF患者中可優先誘導通氣良好的肺組織中的血管擴張而改善氣體交換[21]。因此有研究開始探索西地那非是否可改善IPF患者的預后,結果顯示其在改善患者6 min步行距離(6 MWD)、呼吸困難、肺功能等方面并沒有收益[22]。內皮素(ET)是一種內源性血管收縮劑,ET受體拮抗劑如波生坦、馬西替坦、安立生坦等,在特發性肺動脈高壓的治療方面已經取得了一定療效。研究發現ET可以驅動成纖維細胞活化、增殖以及分化成為肌成纖維細胞,從而導致肺纖維化[23]。但是臨床研究發現波生坦、馬西替坦和安立生坦在治療IPF上缺乏顯著療效[23-25]。因此目前并不推薦這些藥物用于IPF的治療。

2 現在:以抗纖維化為基礎的綜合管理是IPF治療的最優策略

2.1 抗纖維化藥物

目前,臨床上普遍采用抗纖維化的藥物來治療IPF。國內已經上市了2種抗纖維化藥物吡非尼酮(Pirfenidone)和尼達尼布(Nintedanib)。這兩種藥物最初分別是作為解熱劑與抗蠕蟲藥物和抗腫瘤藥物被研發的,在后來的研究中才被發現具有抗纖維化作用。吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物,具有多種抗炎和抗纖維化作用,可以減少促炎性細胞因子表達、抑制炎癥因子誘導的炎癥反應和組織損傷,及其后續啟動的組織修復以及纖維化過程[26]。2004年以來陸續開展了多項針對吡非尼酮治療的IPF患者的Ⅲ期臨床試驗,結果均提示吡非尼酮可以延緩肺功能的下降速度,延長無進展生存期[27-29]。吡非尼酮治療的患者出現的不良反應主要為胃腸道不適、光過敏、肝功能異常等,與劑量有關,通常是短暫的,多為輕到中度,很少會導致治療中斷[29]。尼達尼布是一種三重酪氨酸酶抑制劑,可以通過競爭性結合血管內皮生長因子、成纖維細胞因子和血小板衍生生長因子的受體,阻斷這些因子所致的成纖維細胞的增殖、遷移、轉化,從而發揮出抗纖維化的作用[30]。3個國際性的多中心臨床研究已經證實,尼達尼布可以延緩IPF患者的用力肺活量(FVC)下降速度、降低急性加重的發生率,顯著改善患者生活質量[31-32]。XU等[33]對INPULSIS試驗中的中國患者進行了亞組分析,發現與安慰劑相比,尼達尼布降低FVC年下降率約為50%。此外,尼達尼布被證實對系統性硬化癥相關ILD和進行性肺纖維化性ILD的患者也有效[34-35]。尼達尼布治療患者出現的不良反應主要是腹瀉,通常為輕到中度。目前這兩種抗纖維化藥物被廣泛推薦用于治療IPF。但是吡非尼酮和尼達尼布并不是對所有IPF患者均有效,而且其達到的最佳效果是延緩肺功能下降,而不能完全控制或者逆轉已受損的肺功能。

由于吡非尼酮和尼達尼布具有多效性,均可延緩IPF患者肺功能下降,而且兩種藥物的作用機制為針對纖維化過程中的不同靶點,因此人們開始設想聯合應用這兩種藥物是否會產生效果疊加或者協同作用,比單一藥物療法能更顯著改善IPF患者的臨床癥狀。目前兩項探索性研究結果顯示,尼達尼布聯合吡非尼酮治療IPF患者的耐受性、安全性方面與單藥治療組相類似[36-37]。但是還尚缺乏進一步的試驗,來進一步證實聯合用藥是否更加有效且是安全的,目前臨床常規上并不推薦這兩種藥物聯合應用。

2.2 肺移植

近年來,雖然臨床上抗纖維化藥物的使用使得輕、中度的IPF患者明顯受益,但是對于晚期IPF患者,肺移植是目前唯一能同時提高其生活質量以及生存期的干預措施。移植后患者的中位生存期大約為4.5年[38]。由于IPF患者臨床病程和預期壽命的不確定性且急性加重時預后極差,肺移植轉診的理想時機仍然具有挑戰性。多國IPF指南建議在肺移植可行時盡早轉診至移植中心[39]。

2.3 IPF急性加重(AE-IPF)的處理

AE-IPF是IPF患者嚴重且常見的并發癥,也是IPF患者死亡的重要原因之一。IPF患者發生AE-IPF后的中位生存期僅3~4個月[40]。目前認為AE-IPF的發生與感染、手術/操作史、空氣污染、誤吸等有關。關于AE-IPF尚無最佳治療方案,因此預防感染、避免不必要的有創操作、避免刺激物和污染物的接觸是極為重要的。如果出現AE-IPF,除氧療、緩解癥狀等支持治療外,藥物治療方面,如有感染征象,則應及早進行抗感染治療。國內外指南推薦酌情使用大劑量激素治療[40-41],但劑量、療程不同則效果差異較大。臨床研究表明尼達尼布可降低AE-IPF發生風險,但尚不清楚是否有治療作用,指南推薦在AE-IPF發病前已啟動治療的患者可繼續抗纖維化治療。AE-IPF的患者往往存在呼吸衰竭,合理的氧療和呼吸支持對于維持患者生命、減少臟器損傷是非常必要的。對于常規氧療不能滿足需求的患者,經鼻高流量濕化氧療和無創通氣可能是一種可行的選擇[42]。有創機械通氣可增高IPF患者的病死率,延長住院時間[43]。因此對于大多數AE-IPF期間的患者不推薦使用有創機械通氣治療,但在患者等待肺移植期間可以作為呼吸支持。

2.4 并發癥和合并癥的處理

IPF常見的合并癥和并發癥包括肺癌、肺動脈高壓(PH)、胃食管反流(GER)、阻塞性睡眠呼吸暫停等。同時IPF患者多集中在50~70歲的老年男性中,也是心腦血管疾病的高發人群。IPF患者中肺癌發生率明顯高于普通人群,以非小細胞肺癌居多[44],治療的關鍵在于早發現和及時確診,以便外科手術治療。吡非尼酮和尼達尼布的抗增殖作用和抗腫瘤活性可能與目前的腫瘤化療方案具有協同作用,但目前仍缺乏足夠證據[45]。PH是IPF患者預后不良的獨立危險因素。最近的一項研究發現吸入曲前列尼爾可以提高ILD患者的6 MWD并可以降低疾病惡化風險[46],但仍需進一步的研究來明確,目前沒有任何藥物被批準用于治療IPF相關PH。GER是誤吸的危險因素,并可能導致或加重IPF。研究發現應用抗酸藥物可減緩FVC下降,并提高患者生存率[47]。IPF患者死亡原因主要是疾病本身所導致的,但大約30%~40%的IPF患者死于其他合并癥或者并發癥[48]。因此IPF的治療除了抗纖維化控制疾病本身以外,發現治療這些合并癥和并發癥在改善患者預后和生活質量上也是同樣非常關鍵的。

2.5 肺康復

肺康復是一項多學科綜合干預措施,包括運動訓練、患者教育、自我管理及營養支持、長期氧療等各個方面,旨在改善慢性呼吸道疾病患者的生理和心理狀況,促進健康增益行為的長期堅持[49]。最近一項評估肺康復對ILD患者療效的Cochrane系統評價結果顯示,IPF亞組患者肺康復治療后短期內6 MWD結果、呼吸困難和生活質量均有所改善[50]。隨著對該領域的廣泛研究,肺康復已成為IPF治療的一種趨勢,被認為是IPF患者管理不可或缺的組成部分。但是如何選擇或采取恰當的康復手段及舉措仍需要進一步的研究和探討。

3 未來:新藥在路上

過去的20年里,關于IPF發病機制的探討取得了重大進展。目前比較公認的發病機制是體內外各種因素導致的反復肺泡上皮微損傷引發肺泡上皮細胞的異常修復,最終導致肺臟結構毀損。肺泡上皮細胞通過分泌促纖維化因子,如TGF-β1、TNF、結締組織生長因子、骨橋蛋白和CXC趨化因子配體12等促進成纖維細胞的遷移、增殖,使之分化為肌成纖維細胞,并促進ECM大量沉積而使肺結構變形[51]。針對上述IPF發生發展機制,目前多種新型靶點藥物已被研發出來,Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

3.1 正五聚蛋白(穿透素)-2(PTX-2)

PTX-2也稱為血清淀粉樣蛋白P,可抑制單核細胞分化為促纖維化細胞和促炎巨噬細胞,并可以減少TGF-β1的生成,從而促進上皮愈合和纖維化的消退[52]。重組人PTX-2 類似物(PRM-151)已被證實可以改善纖維化動物模型的肺纖維化[53]。

3.2 抗結締組織生長因子(CTGF)抗體

CTGF是人臍靜脈內皮細胞中分離出的一種富含半胱氨酸的分泌蛋白,可以上調TGF-β表達、促進ECM沉積并且抑制其降解,從而促進纖維化的發展[54]。CTGF拮抗劑Pamrevlumab,是一種全人源重組單克隆抗體,Ⅱ期臨床研究發現其可減緩IPF患者肺功能下降[55]。

3.3 自分泌運動因子(ATX)抑制劑

ATX是一種細胞外酶,負責血液中溶血磷脂酸(LPA)的產生。LPA與其同源的G蛋白耦聯受體結合,可誘導多種細胞反應,包括促進細胞增殖、細胞遷移、細胞因子以及趨化因子分泌,抑制細胞凋亡等[56]。研究發現在博來霉素肺纖維化模型小鼠及IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中均發現LPA水平升高[57]。

3.4 蛋白激酶抑制劑

c-Jun-NH2末端激酶(JNK)是絲裂原活化蛋白激酶家族中的一員,參與細胞增殖、分化和凋亡。TGF-β1在多種細胞系統中激活JNK通路,當抑制JNK時可阻斷TGF-β1介導的肺纖維化[58]。Rho激酶(ROCK)家族成員主要包括Rho相關激酶1(ROCK1)和ROCK2,均是由Rho GTPases激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶,可調節細胞增殖、遷移、黏附和凋亡。促纖維化遞質如TGF-β和LPA通過激活ROCK的受體起作用。研究發現ROCK缺乏的小鼠可免受博來霉素誘導的肺纖維化[59]。

3.5 間充質干細胞(MSCs)

MSCs是一種多能干細胞,具有免疫調節作用和旁分泌功能。MSCs可歸巢、遷移、分化為肺泡上皮細胞以修復受損的肺組織,還可通過抑制炎癥因子表達、分泌多種生物活性分子等機制發揮其抗炎、抗纖維作用[60]。但是迄今為止,關于MSCs治療IPF的所有研究結果并不明確。目前,已有多項注冊開展的干細胞治療IPF的臨床研究。

除上述的藥物之外,仍有許多針對IPF潛在分子靶點的新型藥物,包括半乳糖凝集素抑制劑、抗整合素抗體、白三烯B4拮抗劑替普魯司特等,只是仍然處于早期臨床試驗的探索中。相信在不久的將來,IPF藥物治療將不再只局限于抗纖維化藥物,而是有多種選擇。

4 總結

IPF是一種慢性致死性的疾病,隨著其發病率的不斷上升,如何更好地改善這類患者的生活質量,降低病死率是患者、家庭和社會的關注重點。在過去的八十多年時間里,對IPF的治療進行了多途徑嘗試,在不斷失敗后,目前已取得了很大進展,目前治療IPF的主要手段是抗纖維化。隨著對IPF發病機制研究的不斷深入,多種針對新靶點的IPF藥物已呼之欲出,多種新藥目前已經進入到臨床試驗階段,相信在不久的將來會有更多的藥物進入臨床應用階段。鑒于IPF預后不良,IPF治療策略要同時兼顧藥物和非藥物方案,注重延緩疾病進展和預防急性加重的同時,還需要鼓勵患者進行肺康復等,應多種舉措并舉,以最大程度減輕患者臨床癥狀和提高生活質量。

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