EGFR突變陽性非小細胞肺癌EGFR-TKI治療研究進展

高潔 史明鵬 孟姝彤 宋婷婷 劉自民

(1 青島大學附屬醫院腫瘤內三科，山東 青島 266003； 2 青島大學附屬醫院手術室； 3 青島市黃島區黃山衛生院)

非小細胞肺癌(NSCLC)的病理分型復雜，異質性很強，生物學行為各不相同，患者的預后差別也很大。隨著分子靶向藥物的研發成功，使得NSCLC的治療水平不斷提升。目前NSCLC最受關注的靶點是表皮生長因子受體(EGFR)，約有50%的亞洲肺腺癌患者和10%～15%的高加索裔肺腺癌患者攜帶EGFR基因突變[1]，最常見的突變是EGFR基因19外顯子缺失(Del19)和20外顯子L858R點突變[2]。研究表明，EGFR基因突變陽性腫瘤的生存和生長依賴于EGFR信號途徑[3-4]。

目前，用于治療EGFR突變陽性NSCLC的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)主要有6種，即厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達克替尼和奧希替尼。厄洛替尼和吉非替尼是最早被批準用于NSCLC治療的藥物，通常被稱為第一代EGFR-TKI，這些藥物在細胞內激酶結構域上的三磷酸腺苷結合位點處或附近可逆性地與EGFR受體結合，阻斷受體酪氨酸激酶的活性[5]。阿法替尼和達克替尼作為第二代EGFR-TKI，能夠不可逆地阻斷來自表皮生長因子受體(ErbB)家族的同源和異源二聚體的受體[6]。盡管EGFR-TKI被多項臨床試驗證實在一線治療中療效確切，但總是不可避免地會產生獲得性耐藥，其中50%～70%的患者是因為發生了EGFR基因20外顯子T790M突變。奧希替尼是第三代EGFR-TKI，在Ⅰ/Ⅱ期AURA試驗以及隨后的Ⅲ期AURA試驗中，奧希替尼在治療因發生T790M突變而對厄洛替尼、吉非替尼或者阿法替產生耐藥的NSCLC中表現出顯著的療效，反應率約為60%～70%，所以被批準用于T790M突變致EGFR-TKI耐藥的NSCLC二線治療[7-9]。在FLAURA Ⅲ期臨床研究中奧希替尼一線對比吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR突變陽性NSCLC,結果顯示奧希替尼組患者的中位無進展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)均顯著延長，因此NCCN指南已經將其列入一線治療選擇[10]。然而，目前奧希替尼的耐藥機制和耐藥后的治療選擇，也是當前需要解決的難點之一。本文對EGFR-TKI藥物之間的相似點和不同點進行回顧性分析，并就如何獲得EGFR-TKI最佳用藥順序進行討論。

1 EGFR-TKI與化療藥物治療EGFR突變陽性的NSCLC患者效果比較

與一線化療相比較，EGFR-TKI治療EGFR突變陽性NSCLC的臨床研究結果還是非常令人鼓舞的，比如關于吉非替尼的First-SIGNAL、IPASS、WJTOG3405和NEJ002等試驗[11]，關于厄洛替尼的OPTIMAL、EURTAC和ENSURE等試驗[12]，關于阿法替尼的LUX-Lung 3和LUX-Lung 6等試驗[13]，以上Ⅲ期臨床試驗研究數據均顯示，服用EGFR-TKI治療的NSCLC患者的PFS約為9.2～11.1個月，而含鉑雙藥化療組患者的PFS約為4.6～6.9個月。除此之外，與一線化療相比，阿法替尼單藥治療EGFR突變陽性NSCLC已顯示出OS獲益趨勢，而吉非替尼或者厄洛替尼單藥治療并未獲得OS的延長，對于發生EGFR基因Del19突變的NSCLC患者，其接受阿法替尼治療的OS更長(LUX-Lung 3試驗中阿法替尼組的OS中位數為33.3個月，化療組為21.1個月，LUX-Lung 6試驗中阿法替尼組OS中位數為31.4個月，化療組為18.4個月)[14]。雖然服用EGFR-TKI的患者同樣會出現胃腸道及皮膚副反應，但相比化療藥物具有更好的安全性，因嚴重不良反應(AEs)停藥的比例較低，接受阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼單藥治療的患者AEs治療的中止率分別為6～8%、1～13%以及7～16%[11-14]。目前關于EGFR-TKI的臨床試驗數據充分，但是由于缺乏藥物交叉試驗，仍然很難判斷針對不同個體應選擇哪一種EGFR-TKI。

2 EGFR-TKI的頭對頭臨床試驗

針對EGFR突變陽性NSCLC的一線治療，缺乏不同EGFR-TKI藥物的頭對頭臨床試驗。第一代EGFR-TKI之間似乎沒有顯著差異，然而臨床試驗表明，第一代和第二代EGFR-TKI之間療效存在顯著差異。FLAURA試驗數據表明，一線使用奧希替尼優于第一代EGFR-TKI，但是相比較第二代EGFR-TKI療效未知。

2.1 CTONG0901和WJOG 5108L試驗中吉非替尼與厄洛替尼對患者療效的比較

臨床試驗證實吉非替尼和厄洛替尼之間療效幾乎沒有顯著差別。CTONG0901試驗比較了吉非替尼和厄洛替尼在256例EGFR突變陽性(Del19或L858R)NSCLC患者中的療效和安全性，按1∶1的比例隨機分配患者接受厄洛替尼或吉非替尼治療，結果顯示兩組患者的主要終點PFS、OS和客觀緩解率(ORR)均無顯著性差異[15]。同樣，在WJOG 5108L試驗中，厄洛替尼和吉非替尼之間的療效也沒有顯示出明顯差異[16]。

2.2 LUX-Lung7試驗中阿法替尼與吉非替尼對患者療效的比較

LUX-Lung7是一項Ⅱ期臨床試驗，入組研究對象是EGFR突變陽性(Del19或L858R)NSCLC患者，目的是比較一線治療中阿法替尼與吉非替尼療效。該試驗的研究終點是PFS、OS和治療失敗的時間(TTF，其定義為從隨機化開始到治療終止時間，終止治療原因是疾病進展、治療毒性或死亡等任何原因)。結果顯示，阿法替尼組PFS和TTF優于吉非替尼組(阿法替尼組PFS中位數為11.0個月，吉非替尼組為10.9個月；阿法替尼組TTF中位數13.7個月，吉非替尼組為11.5個月)，阿法替尼組較吉非替尼組PFS更長，并且隨著臨床觀察時間延長，優勢也越來越明顯[17]。該試驗終點OS差異沒有統計學意義，但與吉非替尼組相比，阿法替尼組患者的OS有改善的趨勢(阿法替尼組OS中位數為27.9個月，吉非替尼組為24.5個月)[18]。安全性方面，該試驗中兩組不良反應的發生率及嚴重程度相似，阿法替尼組最常見的3級及以上藥物相關AEs為腹瀉(13%)、皮疹或痤瘡(9%)、乏力(6%)，在吉非替尼組中，最常見的3級及以上藥物相關AEs為轉氨酶升高(9%)和皮疹或痤瘡(3%)。吉非替尼組中4例病人(3%)出現間質性肺炎而阿法替尼組沒有出現，兩組因嚴重AEs而中斷治療的發生率都是6%，但是阿法替尼組中止率較前降低的原因主要是試驗中部分患者因無法耐受AEs而采取了藥物減量處理[17]。

2.3 ARCHER 1050試驗中達克替尼與吉非替尼對患者療效的比較

ARCHER 1050試驗是一項Ⅲ期臨床試驗，比較了NSCLC一線治療中第二代EGFR-TKI達克替尼與第一代EGFR-TKI吉非替尼的療效，入組人群主要是EGFR突變陽性(Del19或L858R)的亞裔或歐洲NSCLC患者。研究結果顯示，達克替尼顯著改善了患者的PFS及OS(達克替尼組PFS中位數為14.7個月，吉非替尼組為9.2個月；達克替尼組OS中位數為34.1個月，吉非替尼組為26.8個月)[19]。達克替尼最常見的不良反應是腹瀉、皮疹和口腔炎，與吉非替尼組患者相比，達克替尼組出現腹瀉和口腔疼痛的患者相對較多，其中66.1%的患者在治療中需要降低服用劑量[19]。ARCHER 1050的試驗結果也支持LUX-Lung 7試驗的結論，即第二代EGFR-TKI比第一代藥物療效更好。

2.4 FLAURA試驗中奧希替尼與厄洛替尼或吉非替尼對患者療效的比較

FLAURA試驗是一項隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗，旨在比較一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者中奧希替尼與吉非替尼或者厄洛替尼的療效以及安全性。結果顯示，奧希替尼組的中位PFS達到了18.9個月，中位OS達到了38.6個月，相比第一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)的標準治療組，分別延長了8.7、6.8個月[10,20]。安全性方面，使用第一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)發生3級或以上藥物相關AEs的患者比例為29%，而奧希替尼僅為18%，奧希替尼可能具有更好的安全性。值得注意的是，對于合并腦轉移的NSCLC患者，奧希替尼治療組疾病進展以及死亡風險可分別降低52%和17%[20]。以上數據充分表明無論是療效還是安全性奧希替尼均顯著優于第一代EGFR-TKI，因為缺乏與第二代EGFR-TKI的比較試驗，無法獲知奧希替尼是否具有同樣顯著優勢。

3 EGFR-TKI的耐藥機制

奧希替尼可以作為第一代EGFR-TKI耐藥后T790M突變陽性NSCLC患者的二線治療,同時其也可以作為一線治療選擇，不同的EGFR-TKI用藥順序可以影響患者的臨床獲益，這使得EGFR突變陽性NSCLC患者在初始治療時藥物的選擇比較復雜[7,20]。事實上，應重視評估每種藥物的耐藥機制，以便根據腫瘤的分子演化特點優化治療順序。目前發現厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼耐藥的主要原因是腫瘤細胞T790M突變的出現。此外，無論在奧希替尼之前接受哪種一線EGFR-TKI治療，腫瘤耐藥后出現T790M突變的比例都非常相似，對奧希替尼療效也相似。有來自AURA的試驗數據顯示，奧希替尼對于阿法替尼或者厄洛替尼治療后因T790M突變而產生耐藥的患者的有效率為68%，對吉非替尼治療后因T790M突變而產生耐藥的患者的有效率為69%，這表明奧希替尼可以讓大多數在一線治療中接受第一代和第二代EGFR-TKI治療的患者繼續獲益[7]。除了T790M突變，在厄洛替尼或者吉非替尼治療的患者中，還發現了其他耐藥機制，包括MET基因擴增、PI3KCA基因突變、HER2基因擴增和小細胞癌組織的轉化，其中一些信號傳導通路可以被第二代EGFR-TKI(阿法替尼、達克替尼)抑制[21]。

與第一代和第二代EGFR-TKI不同，奧希替尼的耐藥機制尚不清楚。目前研究發現，奧希替尼耐藥的機制可能是EGFRC797S和L718Q突變，其他耐藥機制還包括HER2或MET基因擴增、小細胞癌組織的轉化和BRAF基因突變[22-25]。事實上，大多數EGFR突變陽性NSCLC患者對奧希替尼耐藥的機制不清楚,因此奧希替尼治療失敗后可能的治療選擇并不明確。奧希替尼的耐藥機制具有明顯異質性，且存在細胞內其他通路的參與(如BRAF突變、MET或HER2基因擴增)，所以奧希替尼的聯合治療策略可能是有效的[26]。目前，奧希替尼用于一線治療比第一代EGFR-TKI PFS和OS更長，但是奧希替尼一線治療序貫其他治療，會不會像一線用第一代或第二代EGFR-TKI耐藥后，應用奧希替尼二線解救一樣有效，還需要前瞻性臨床試驗進行更深入研究。

4 T790M陰性腫瘤可能的基于EGFR-TKI的治療選擇

對于T790M突變陰性的耐藥患者，目前除了臨床試驗，以鉑類為基礎的化療仍是這類患者主要治療選擇[27]。T790M非依賴性耐藥機制復雜多樣，因此，目前針對T790M突變陰性患者尚無療效確切的靶向藥物可供選擇。第二代EGFR-TKI對ErbB家族具有廣泛的抑制作用，可能對厄洛替尼或吉非替尼耐藥T790M突變陰性的患者有效。Ⅲ期LUX-Lung 5試驗中，阿法替尼聯合紫杉醇化療對比紫杉醇單藥化療治療對厄洛替尼或吉非替尼耐藥的EGFR突變陽性NSCLC患者，結果顯示聯合組患者的PFS以及ORR均優于單藥化療組(聯合組PFS為5.6個月，單藥化療組為2.8個月；聯合組ORR為32.1%，單藥化療組為13.2%)，OS沒有觀察到差異[28]。除EGFR-TKI外，關于T790M陰性NSCLC患者的其他潛在治療研究還包括EGFR-TKI聯合免疫治療或其他靶向藥物(如MET、MEK或PI3K的抑制劑)，部分相關藥物在早期試驗中已表現出較好前景[29-30]。

5 總結

與化療藥物相比，無論是安全性還是有效性，EGFR-TKI一線治療EGFR突變陽性NSCLC均具有明顯優勢，其中第二代、第三代EGFR-TKI可以使患者OS獲益。第一代EGFR-TKI藥物之間療效及不良反應相似，第二代EGFR-TKI雖然不良反應大，但是臨床試驗證實相較第一代EGFR-TKI可改善NSCLC患者的PFS，其中，達克替尼顯著延長了患者的OS。第三代EGFR-TKI(奧希替尼)較第一代顯著改善了患者的PFS及OS，另外，對于因發生T790M突變而對第一、二代EGFR-TKI產生耐藥的患者，奧希替尼可使其繼續獲益，對于合并腦轉移的NSCLC患者，奧希替尼顯示出明顯的治療優勢[9]。目前，治療EGFR基因突變陽性NSCLC的EGFR-TKI種類很多，而且臨床試驗數據豐富，但是療效和安全性差異明顯，同時耐藥的機制具有復雜性和不確定性，如何通過優化EGFR-TKI的用藥順序而使患者最大化獲益，成為NSCLC全程管理的重點和難點。

對于不可避免的耐藥問題，第一代和第二代EGFR-TKI的耐藥機制主要是T790M突變的出現，奧希替尼可作為解救治療，然而，奧希替尼的耐藥機制并不明確。由于目前對奧希替尼獲得性耐藥缺乏有效治療手段，通過現有的臨床數據分析，先用第一代或第二代EGFR-TKI然后序貫奧希替尼的療法可能比一線使用奧希替尼能給患者帶來更大生存益處，但這種假設仍需要進一步臨床試驗驗證。還有一個仍未解決的臨床問題就是，第一代EGFR-TKI耐藥而T790M突變陰性患者最佳治療方案如何選擇。很顯然，還有很多臨床問題沒有答案，需要更多的前瞻性的臨床試驗進行深入研究探討。