低劑量重組FⅧ預(yù)防治療血友病A兒童的臨床效果

甄文利 盧愿 楊靜 姜健 孫立榮

(1 青島市婦女兒童醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，山東 青島 266045； 2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液兒科)

血友病A是一種X染色體隱性遺傳的出血性疾病，依據(jù)患者血漿中凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性水平不同分為重型、中間型和輕型[1]。臨床表現(xiàn)為患者輕微外傷后出現(xiàn)自發(fā)性出血，其中以關(guān)節(jié)出血最為常見，也可能發(fā)生內(nèi)臟及顱內(nèi)出血，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，危害患兒生命健康。20世紀(jì)80年代末，重組FⅧ(rFⅧ)替代治療的出現(xiàn)[2]，給血友病A患兒及家庭帶來了希望。盡管近年來基因治療也取得了明顯進(jìn)展，但因療效不確定、免疫反應(yīng)及倫理等問題限制了其臨床應(yīng)用[3]。rFⅧ替代治療仍然是血友病A患者的首選治療方法[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)和世界血友病聯(lián)合會(huì)(WFH)強(qiáng)烈推薦，早期預(yù)防治療是嚴(yán)重血友病兒童的最佳治療方式[5-6]。我國因經(jīng)濟(jì)條件、醫(yī)療資源、家庭觀念等因素的影響，預(yù)防治療尚未普及，且對(duì)預(yù)防治療療效的研究相對(duì)較少，因而探尋適合我國國情的預(yù)防治療方法勢(shì)在必行。本研究回顧性分析了我院血友病中心32例接受低劑量rFⅧ預(yù)防治療的血友病A患兒的臨床資料，分析該病低劑量rFⅧ預(yù)防治療的療效和經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年9月1日—2018年2月1日于我院血友病中心接受預(yù)防治療的32例血友病A患兒(FⅧ活性水平<5%)的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《血友病診斷與治療中國專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，所有患兒FⅧ抑制物測定均呈陰性。所有患兒均根據(jù)《血友病診斷與治療中國專家共識(shí)》替代治療方案[7]，應(yīng)用rFⅧ[商品名：拜科奇，拜耳(美國)醫(yī)藥有限公司]進(jìn)行低劑量rFⅧ預(yù)防治療，每次輸注rFⅧ 10～15 U/kg，2次/周，療程16個(gè)月。

1.2 觀察指標(biāo)

收集記錄所有患兒的年齡、體質(zhì)量、疾病嚴(yán)重程度、治療劑量及頻次的資料；收集記錄所有患兒治療前及治療后月出血次數(shù)、月關(guān)節(jié)出血次數(shù)及嚴(yán)重出血事件的發(fā)生情況(包括顱內(nèi)出血、內(nèi)臟出血、腹膜后出血)等的資料。收集記錄所有患兒低劑量rFⅧ預(yù)防治療前及治療后16個(gè)月關(guān)節(jié)功能評(píng)分、疾病家庭負(fù)擔(dān)評(píng)分、日常活動(dòng)能力評(píng)分等。采用血友病早期血友病性關(guān)節(jié)病超聲檢測評(píng)分系統(tǒng)(HEAD-US)進(jìn)行關(guān)節(jié)功能評(píng)分[8]。采用印度學(xué)者編制的疾病家庭負(fù)擔(dān)量表進(jìn)行疾病家庭負(fù)擔(dān)評(píng)分[9]。采用北京兒童醫(yī)院日常活動(dòng)評(píng)價(jià)表進(jìn)行日常活動(dòng)能力評(píng)分[10]，包括日常活動(dòng)評(píng)分(年齡≥2歲)、參加學(xué)校活動(dòng)的評(píng)分(年齡≥6歲且排除預(yù)防治療前已輟學(xué))及上學(xué)出勤率(實(shí)際上學(xué)天數(shù)占總上學(xué)天數(shù)的比例)。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料

32例血友病A患兒均為男性，年齡3～19歲，平均年齡(7.26±4.5)歲，其中重型5例(15.63%)，中間型27例(84.37%)。

2.2 低劑量rFⅧ預(yù)防治療前后出血事件比較

患兒低劑量rFⅧ預(yù)防治療前月出血次數(shù)為(3.34±2.14)次，月關(guān)節(jié)出血次數(shù)為(0.59±0.77)次，治療后月出血次數(shù)為(1.03±1.17)次，月關(guān)節(jié)出血次數(shù)為(0.70±0.84)次，治療后較治療前上述各項(xiàng)指標(biāo)均明顯減少(t=5.028、3.919，P<0.05)。患兒治療前有7(21.88%)例發(fā)生嚴(yán)重出血事件，治療以后有1(3.13%)例發(fā)生嚴(yán)重出血事件，治療后患兒嚴(yán)重出血事件發(fā)生比例較治療前明顯下降(χ2=5.143，P<0.05)。

2.3 低劑量rFⅧ預(yù)防治療前后關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較

低劑量rFⅧ預(yù)防治療后患兒關(guān)節(jié)功能總評(píng)分、滑膜增生評(píng)分、軟骨評(píng)分及骨評(píng)分與治療前比較無明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 低劑量rFⅧ預(yù)防治療前后患兒關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較(分，

2.4 低劑量rFⅧ預(yù)防治療前后患兒日常活動(dòng)能力評(píng)分比較

所有患兒的低劑量rFⅧ預(yù)防治療前進(jìn)行日常活動(dòng)評(píng)分為(3.38±0.98)分，治療后評(píng)分為(3.59±0.80)分，治療后較治療前顯著提高(t=2.239，P<0.05)。其中，年齡≥6歲且排除預(yù)防治療前已輟學(xué)的患兒共14例，低劑量rFⅧ預(yù)防治療前患兒參加學(xué)校活動(dòng)的評(píng)分為(2.43±0.85)分，治療后的評(píng)分為(2.86±0.86)分，治療后較治療前顯著提高(t=2.482，P<0.05)。低劑量rFⅧ預(yù)防治療后患兒上學(xué)出勤率較治療以前明顯提高(UC=2.576，P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 低劑量rFⅧ預(yù)防治療前后患兒上學(xué)出勤率比較[例(χ%)]

2.5 低劑量rFⅧ預(yù)防治療前后疾病家庭負(fù)擔(dān)評(píng)分比較

低劑量rFⅧ預(yù)防治療后患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)評(píng)分與治療前比較無顯著差異(P>0.05)，家庭負(fù)擔(dān)總評(píng)分、家庭日常活動(dòng)評(píng)分、家庭娛樂活動(dòng)評(píng)分、家庭關(guān)系評(píng)分、家庭成員軀體、心理健康評(píng)分較治療前顯著降低(t=2.135～3.888，P<0.05)。見表3。

表3 低劑量rFⅧ預(yù)防治療前后疾病家庭負(fù)擔(dān)評(píng)分比較(分，

3 討 論

血友病A是一種先天性的、X染色體遺傳的出血性疾病，由FⅧ缺乏引起。臨床特點(diǎn)為機(jī)體各個(gè)部位輕微外傷后自發(fā)性、持續(xù)而緩慢的出血，以關(guān)節(jié)出血最為常見，亦可能出現(xiàn)重要臟器出血，危及生命。血友病A患者的首選治療方法為rFⅧ的替代治療，包括按需治療及預(yù)防治療兩種。與按需治療的患者相比，接受rFⅧ預(yù)防治療的患者出血頻率顯著降低，很少發(fā)生慢性關(guān)節(jié)病，生活質(zhì)量得到明顯改善[8，11]。因此，預(yù)防治療被推薦為嚴(yán)重血友病A的理想治療方法[12]。發(fā)達(dá)國家以大劑量rFⅧ預(yù)防治療為主。FISCHER等[13]將荷蘭86例中劑量rFⅧ預(yù)防治療與瑞士42例大劑量rFⅧ預(yù)防治療的患者臨床療效進(jìn)行比較，結(jié)果提示兩組患者關(guān)節(jié)健康評(píng)分(HJHS)及健康指數(shù)評(píng)分(EQ-5D)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于治療費(fèi)用和醫(yī)療資源等原因，我國以低劑量rFⅧ預(yù)防治療為主[14-16]。本研究回顧性分析了我院32例血友病A患兒經(jīng)過為期16個(gè)月的低劑量rFⅧ預(yù)防治療后月出血次數(shù)及月關(guān)節(jié)出血次數(shù)較前明顯減少，嚴(yán)重出血事件發(fā)生例數(shù)較治療前也明顯減少，與國內(nèi)最新的研究結(jié)果一致[14-16]。

關(guān)節(jié)病是血友病A最常見的并發(fā)癥。血友病性關(guān)節(jié)病是由關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血引起，頻繁關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛、滑膜增生、關(guān)節(jié)間隙狹窄、軟骨破壞、骨贅形成、肌肉萎縮，最終形成靶關(guān)節(jié)，甚至導(dǎo)致殘疾[17]。2012年WFH通過的血友病性關(guān)節(jié)病磁共振評(píng)分量表已成為血友病性關(guān)節(jié)病病情評(píng)估的手段[11，18]，但磁共振檢查價(jià)格高，且兒童檢查需應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物，限制了其臨床應(yīng)用。關(guān)節(jié)彩色多普勒超聲檢查具有操作容易、時(shí)間短、無需應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物的優(yōu)勢(shì)[8，19]，且可識(shí)別滑膜血流，準(zhǔn)確反映滑膜血管增生情況[19]，成為近年檢查的常用方法。本研究應(yīng)用HEAD-US評(píng)估患兒關(guān)節(jié)功能，經(jīng)低劑量rFⅧ預(yù)防治療后患兒關(guān)節(jié)功能總評(píng)分、滑膜增生評(píng)分、軟骨評(píng)分及骨評(píng)分較治療前變化不明顯，與國內(nèi)最新研究結(jié)果一致[14]，考慮可能與觀察時(shí)間短，患兒預(yù)防治療年齡比較小，治療前患兒尚無關(guān)節(jié)損傷等有關(guān)。CHOZIE等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)為期12個(gè)月的低劑量rFⅧ預(yù)防治療結(jié)果顯示，經(jīng)低劑量rFⅧ預(yù)防治療后，患兒總出血次數(shù)和關(guān)節(jié)出血次數(shù)均明顯減少，關(guān)節(jié)功能HEAD-US評(píng)分較治療前提高，與本研究結(jié)果不同。因此關(guān)于低劑量rFⅧ預(yù)防治療對(duì)患兒關(guān)節(jié)功能的影響情況，有待加大樣本量，進(jìn)行更長時(shí)間的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

血友病導(dǎo)致血友病性關(guān)節(jié)病的同時(shí)，還會(huì)導(dǎo)致患者就學(xué)機(jī)會(huì)喪失、日常活動(dòng)能力下降、抑郁癥等心理問題發(fā)生率升高等，給家庭、社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)低劑量rFⅧ預(yù)防治療后，患兒日常活動(dòng)評(píng)分、參加學(xué)校活動(dòng)的評(píng)分及上學(xué)出勤率顯著提高，與胡群等[21]研究結(jié)果一致。我國一項(xiàng)為期4年前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，經(jīng)預(yù)防治療后患兒健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQOL)較治療前明顯提高[22]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)低劑量rFⅧ預(yù)防治療后患兒家庭負(fù)擔(dān)總評(píng)分、家庭日常活動(dòng)評(píng)分、家庭娛樂活動(dòng)評(píng)分、家庭關(guān)系評(píng)分、家庭成員軀體及心理健康評(píng)分較治療前均明顯降低，但家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)評(píng)分與治療前比較無明顯差異，考慮可能與每周預(yù)防治療藥物用量較前增加、而嚴(yán)重出血事件的減少使就診及住院治療費(fèi)用降低等有關(guān)，另外大病醫(yī)療保險(xiǎn)的實(shí)施也顯著減輕了患兒的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，血友病A兒童應(yīng)用低劑量rFⅧ預(yù)防治療后，月出血次數(shù)及月關(guān)節(jié)出血次數(shù)明顯降低，日常活動(dòng)能力提高，家庭負(fù)擔(dān)減輕，生活質(zhì)量提高，值得在我國推廣實(shí)施。