頭痛合劑聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛風(fēng)痰瘀阻證臨床研究※

張謹(jǐn)楓 江雪純 袁 磊 聞 瑛 江雯涵 徐 丹

(南京中醫(yī)藥大學(xué)太倉(cāng)附屬醫(yī)院/太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，江蘇 太倉(cāng) 215400)

偏頭痛為慢性神經(jīng)血管性疾患，與遺傳、內(nèi)分泌、血管等多因素相關(guān)，是臨床最常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛類型[1]，表現(xiàn)為發(fā)作性單側(cè)和(或)雙側(cè)搏動(dòng)性頭痛，常伴有惡心、嘔吐、出汗、畏光、畏聲等自主神經(jīng)能障礙。全球發(fā)病率約為10%，終身患病率約為14%，統(tǒng)計(jì)顯示我國(guó)患病率為9.3%[2]，易并發(fā)各種軀體癥狀障礙，甚至多種心理疾患[3],還可導(dǎo)致腦白質(zhì)變性、認(rèn)知功能下降等多種慢性疾病[4]。2018年5月—2020年10月，我們采用頭痛合劑聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛風(fēng)痰瘀阻證患者35例，并與鹽酸氟桂利嗪膠囊治療32例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)頭痛積分、中醫(yī)證候評(píng)分、止痛藥使用頻率、同型半胱氨酸(Hcy)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和血液流變學(xué)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部67例均為南京中醫(yī)藥大學(xué)太倉(cāng)附屬醫(yī)院/太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院腦病科門診偏頭痛風(fēng)痰瘀阻證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組35例，男13例，女22例；年齡21～54歲，平均(33.17±10.82)歲；病程2～8年，平均(6.27±1.24)年。對(duì)照組32例，男11例，女21例；年齡18～57歲，平均(35.21±12.32)歲；病程1.5～10年，平均(5.53±3.12)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》[5]：共發(fā)作>5次，每次持續(xù)4～72 h，呈單側(cè)搏動(dòng)，中重度疼痛，稍微活動(dòng)可加重疼痛，伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲中至少1種。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]，辨證屬風(fēng)痰瘀阻證，主癥：頭痛劇烈(跳痛、脹痛或刺痛)；次癥：面色蒼白，畏光畏聲，惡心嘔吐，胸膈滿悶，心悸心煩，頭暈昏沉，口苦口干，夜寐欠安。舌黯紅或紫黯，或有瘀點(diǎn)瘀斑，苔白或膩，脈弦緊或細(xì)澀。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～60歲；②符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③辨證屬風(fēng)痰瘀阻證；④病情發(fā)作期；⑤對(duì)本研究知情同意，均簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①顱內(nèi)占位及感染疾病；②特殊類型偏頭痛；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏；④妊娠期、哺乳期女性；⑤患有精神病等無(wú)法配合治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予鹽酸氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930003)5 mg，每日1次睡前口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合頭痛合劑口服。藥物組成：川芎30 g，白芷20 g，天麻15 g，石菖蒲10 g，鉤藤15 g，全蝎5 g，地龍10 g，僵蠶10 g，赤芍10 g，細(xì)辛3 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程及其他 2組均連續(xù)治療4周。2組患者若出現(xiàn)疼痛不可耐受時(shí)，予復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片(Ⅱ)(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013321)1片，并詳細(xì)記錄服用次數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 頭痛積分 比較2組治療前后頭痛積分[5]。綜合以下4項(xiàng)：①發(fā)作次數(shù)，6分：≥5次/月；4分：3～4次/月；2分：≤2次/月。②頭痛程度，6分：須臥床；4分：影響工作；2分：不影響工作。③持續(xù)時(shí)間，6分：>24 h；4分：12～24 h；2分：<12 h。④伴隨癥狀，包括惡心、嘔吐、畏光、畏聲等，3分：≥3項(xiàng)；2分：2項(xiàng)；1分：1項(xiàng)。分值越高，頭痛越嚴(yán)重。

1.4.2 中醫(yī)證候評(píng)分 2組治療前后對(duì)中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分[7]。主癥(痛如針刺、脹痛跳痛、悶痛如裹)按照嚴(yán)重程度分別記0～6分(無(wú)0分，輕2分，中4分，重6分)。次癥(面色蒼白、畏光畏聲、惡心嘔吐、胸膈滿悶、心悸心煩、頭暈昏沉、口苦口干、夜寐欠安)按照嚴(yán)重程度分別記0～3分(無(wú)0分，輕1分，中2分，重3分)。

1.4.3 止痛藥使用頻率 記錄2組治療前后止痛藥使用頻率，即每個(gè)月服藥次數(shù)。治療結(jié)束后1個(gè)月隨訪，記錄用藥情況。

1.4.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Hcy水平，采用比濁法檢驗(yàn)CRP水平。采用SA-6600型血流變分析儀(北京賽科希德科技股份)檢驗(yàn)血液流變學(xué)指標(biāo)，主要觀察全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、血漿黏度、纖維蛋白原。

1.4.5 不良反應(yīng) 2組治療期間密切觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]。痊愈：癥狀完全或基本消失，頭痛積分減少≥95%；顯效：癥狀明顯改善，頭痛積分減少70%～94%；有效：癥狀及體征有所改善，頭痛積分減少30%～69%；無(wú)效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚或加重。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總有例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后頭痛積分比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后頭痛積分比較 分，

由表2可見(jiàn)，治療后2組頭痛積分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表3可見(jiàn)，治療后治療組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，對(duì)照組痛如針刺、脹痛跳痛、悶痛如裹、面色蒼白、畏光畏聲、胸膈滿悶、心悸心煩、頭暈昏沉、口苦口干評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組痛如針刺、脹痛跳痛、悶痛如裹、面色蒼白、畏光畏聲、惡心嘔吐、胸膈滿悶、頭暈昏沉、夜寐欠安評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后止痛藥使用頻率比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后止痛藥使用頻率比較 次/月，

由表4可見(jiàn)，治療后2組止痛藥使用頻率均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后Hcy、CRP水平比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后Hcy、CRP水平比較

由表5可見(jiàn)，治療后治療組Hcy、CRP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，對(duì)照組CRP水平降低(P<0.05)，且治療后治療組Hcy、CRP水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后Hcy水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表6。

表6 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

由表6可見(jiàn)，治療后治療組全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、血漿黏度、纖維蛋白原水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、纖維蛋白原水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 2組不良反應(yīng)情況 2組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前主要有血管源性學(xué)說(shuō)、皮層擴(kuò)步性抑制學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)等[8]，其病理關(guān)鍵環(huán)節(jié)為神經(jīng)源性炎癥。新近研究表明，Hcy和CRP在偏頭痛患者體內(nèi)有異常表達(dá)，與偏頭痛的發(fā)生顯著相關(guān)，且與病情嚴(yán)重程度、病程時(shí)間呈正相關(guān)[9-10]。西醫(yī)治療主要分發(fā)作期的對(duì)癥治療和間歇期的預(yù)防治療。發(fā)作期主要采用解熱鎮(zhèn)痛類、促胃動(dòng)力類、鎮(zhèn)靜類藥物等緩解疼痛程度及伴隨癥狀，緩解期主要減少誘因，改善血管痙攣，擴(kuò)張局部微循環(huán)等，臨床易產(chǎn)生消化道不適、錐體外系癥狀，甚至藥物成癮等風(fēng)險(xiǎn)。鹽酸氟桂利嗪膠囊屬選擇性鈣離子拮抗劑，可改善腦微循環(huán)及神經(jīng)元代謝，抑制腦血管痙攣、血小板聚集及血液黏稠度。中醫(yī)藥因其獨(dú)特的辨證體系及疾病認(rèn)識(shí)思維，對(duì)偏頭痛病機(jī)認(rèn)識(shí)和臨床治療獨(dú)樹(shù)一幟，注重整體觀念和個(gè)體化差異，辨證與辨病相結(jié)合，因簡(jiǎn)便效廉的特點(diǎn)在臨床中越來(lái)越受到重視。研究證實(shí)中醫(yī)藥治療偏頭痛具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，比單純西藥治療效果好，與西藥合用可能取得更好的效果[11]。

偏頭痛屬中醫(yī)學(xué)“腦風(fēng)”“首風(fēng)”“頭風(fēng)”“偏頭風(fēng)”等范疇，腦處巔頂，居于陽(yáng)位，最易受邪，腦與髓、臟、絡(luò)相通，以通為用，基本病機(jī)變化為陰陽(yáng)失衡、氣血逆亂、絡(luò)瘀竅閉，致使髓-臟-絡(luò)不通為病，核心病機(jī)為“腦絡(luò)瘀阻，清竅不通”，即所謂“不通則痛”[12]。偏頭痛因其發(fā)無(wú)定時(shí)，頃刻而至，嚴(yán)重者須臾而倒，抱頭痛哭，胸悶嘔惡等，符合風(fēng)邪發(fā)病急速、變化多端的特征。《素問(wèn)·風(fēng)論》言“新沐中風(fēng)，則為首風(fēng)……頭痛不可以出內(nèi)”，指出風(fēng)邪是導(dǎo)致頭痛的主要病因。因病程漫長(zhǎng)，易于反復(fù)，陳疾難愈，漸進(jìn)加重，符合痰瘀致病特性，如《靈樞·厥病》言“頭痛不可取于腧者，有所擊墮，惡血在于內(nèi)”，又如元·朱丹溪《丹溪心法·頭痛》載“頭痛多主于痰”。清·葉天士《葉案存真》亦指出:“絡(luò)乃聚血之所，久病血必瘀閉。”基于近10年文獻(xiàn)對(duì)頭痛的證型及證素研究發(fā)現(xiàn)，痰、瘀是重要的實(shí)性病性證素[13]，瘀血阻滯型及痰濁內(nèi)阻型分布最多[14]，基本特征是風(fēng)證[15]，內(nèi)外風(fēng)邪侵襲機(jī)體，頑痰死血蒙蔽清竅，日久入血入絡(luò)，瘀損脈絡(luò)。因此，風(fēng)動(dòng)、痰阻、瘀滯為偏頭痛的病機(jī)關(guān)鍵，貫穿整個(gè)疾病始終。臨床治療發(fā)作期當(dāng)從風(fēng)痰瘀阻辨證，治宜疏風(fēng)散邪，化痰行瘀，注重通絡(luò)止痛。頭痛合劑方中川芎為血中氣藥，是治頭痛要藥，張?jiān)胤Q其“上行頭目,下行血海,能散肝經(jīng)之風(fēng),治少陽(yáng)厥陰經(jīng)頭痛及血虛頭痛之圣藥也”；白芷祛風(fēng)解表，燥濕通竅，消痰，善治頭面部的疼痛；天麻又稱“定風(fēng)草”，可熄風(fēng)通絡(luò)，《本草匯言》謂“天麻主頭風(fēng)，頭痛……風(fēng)痰”，與鉤藤合用，可熄內(nèi)外風(fēng)邪；“久病久痛久瘀入絡(luò)，凝痰敗瘀混處絡(luò)中，非草木藥物之攻逐可以奏效，蟲(chóng)類通絡(luò)藥則能獨(dú)擅量能”[16]，又如清·葉天士《臨證指南醫(yī)案·頭痛》言：“氣血瘀痹而為頭痛者，用蟲(chóng)蟻搜逐血絡(luò)，宣通陽(yáng)氣為主。”故選全蝎、地龍、僵蠶蟲(chóng)類藥，性彪悍而功猛烈，善走經(jīng)絡(luò)通血脈，強(qiáng)于祛風(fēng)痰化瘀滯，有定痛之效，常用于頑疾痼疾；赤芍、川芎強(qiáng)于活血化瘀，配伍地龍，加強(qiáng)散瘀通絡(luò)之效；石菖蒲健脾化痰，以杜生痰之本，僵蠶、白芷與石菖蒲合用，祛風(fēng)之余，增強(qiáng)化痰之功；細(xì)辛強(qiáng)于通竅止痛，與石菖蒲同用，可開(kāi)竅入腦，有引經(jīng)之用。諸藥合用，共奏祛風(fēng)化痰、通絡(luò)散瘀、活血定痛之效。現(xiàn)代藥理研究表明，川芎能緩解血管痙攣，抑制神經(jīng)源性炎癥[17]；白芷可調(diào)節(jié)血中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量[18]；天麻具有抗氧化應(yīng)激、抗炎性反應(yīng)及鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、降脂等作用[19-20]；地龍、僵蠶刺激血腦屏障開(kāi)放，調(diào)控頭痛位點(diǎn),具有抗凝、抗血栓、抗炎及鎮(zhèn)痛等作用[21-22]；細(xì)辛揮發(fā)油可降低腦組織內(nèi)皮素含量,升高降鈣素基因相關(guān)肽，抗血栓，影響中樞膽堿能神經(jīng)等作用[23-24]。

Hcy可產(chǎn)生一系列的自由基如過(guò)氧化氫、超氧負(fù)離子等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，減弱血管松弛性，降低血管順應(yīng)性，可誘導(dǎo)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、激動(dòng)天冬氨酸受體、拮抗γ-氨基丁酸(GABA)，產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥和疼痛[25]。研究證實(shí)，Hcy與CRP亦呈正相關(guān)，在偏頭痛急性發(fā)作期更為明顯，Hcy通過(guò)多種途徑使核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)活化，促進(jìn)下游炎癥因子如白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等大量產(chǎn)生，而啟動(dòng)炎性反應(yīng)，在這些慢性炎癥因子的作用下使CRP升高[26-27]。研究表明，高濃度Hcy還可改變血脂代謝，影響血液黏稠度，一系列炎癥因子及血管內(nèi)皮的改變，加劇血管結(jié)構(gòu)的損害和功能紊亂，引發(fā)微循環(huán)障礙和血液流變學(xué)異常[28]。本研究結(jié)果顯示，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，明顯緩解頭痛程度，改善頭痛積分(P<0.05)，多項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，減少止痛藥使用頻率(P<0.05)。治療組治療前后Hcy、CRP、血液流變學(xué)指標(biāo)改善明顯(P<0.05)，且低于對(duì)照組(P<0.05)。提示頭痛合劑聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛風(fēng)痰瘀阻證療效確切，具有良好的止痛效果，能改善頭痛伴隨癥狀，減少止痛藥物使用頻率，并能降低Hcy、CRP，改善血液黏稠度。

綜上所述，偏頭痛發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，西醫(yī)治療存在不足。基于風(fēng)動(dòng)、痰阻、瘀滯的病機(jī)關(guān)鍵，以疏風(fēng)散邪、化痰行瘀、通絡(luò)止痛為法的“頭痛合劑”，臨床可有效緩解偏頭痛癥狀，其作用機(jī)制可能參與改善血液黏度，降低Hcy含量，調(diào)控CRP等炎癥相關(guān)指標(biāo)，改善血液微循環(huán)，從而改善血管內(nèi)皮功能，且無(wú)明顯毒副作用，體現(xiàn)出中藥復(fù)方及中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，值得推廣及深入研究。