滋陰補腎方聯合西醫常規治療腎陰虛型慢性再生障礙性貧血的臨床研究※

宋清華 何國民 徐 娟 蔡亞云 陳 婷 賁海祥

(江蘇省如皋市人民醫院血液科，江蘇 如皋 226500)

慢性再生障礙性貧血(chronic aplastic anemia, CAA)是一種以骨髓造血組織為靶器官的自身免疫性疾病，臨床主要表現為骨髓造血功能衰竭、外周全血細胞減少導致的貧血、出血、感染等，屬于一種難治性血液疾病[1]。CAA的發病機制尚不十分清楚，免疫介導的造血功能抑制在其中發揮著重要的作用，西醫臨床多采用免疫抑制、雄性激素等對癥治療，但整體療效并不穩定[2-3]。中醫學認為，腎主骨生髓，腎虛是CAA發病的關鍵，補腎益髓、填精生血為根本治法[4-5]。2018年3月—2020年12月，我們采用滋陰補腎方聯合西醫常規治療腎陰虛型CAA 37例，并與西醫常規治療36例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部73例均為我院血液科腎陰虛型CAA住院患者，按照隨機數字表法分為2組，治療組37例，對照組36例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(2017年版)》中CAA的診斷標準[6]。中醫診斷參照《中醫內科常見病診療指南：西醫疾病部分》中腎陰虛型CAA的診斷標準[7]。主癥：頭暈，乏力，心悸，唇甲蒼白，出血，盜汗；次癥：低熱，手足心熱，口渴思飲，大便干結；舌脈：舌質淡或尖紅，脈細數。符合3項主癥，或2項主癥+2項次癥，結合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫診斷標準；年齡18～65歲；初診或距上次治療用藥3個月以上者；患者或家屬均簽署知情同意書，自愿參加本研究，經過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 病情出現嚴重不可控出血、感染者；合并嚴重心、腦、肝、腎疾病者；合并其他血液疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療，包括抗感染、輸血[血紅蛋白(Hb)<60 g/L時輸注紅細胞，血小板計數(PLT)<10×109時輸注血小板]、保肝等支持治療。予環孢素膠囊(華北制藥股份有限公司，國藥準字H10960008)50 mg，每日3次口服；司坦唑醇片(廣西南寧百會藥業有限公司，國藥準字H45020728)2 mg，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用滋陰補腎方治療。藥物組成：女貞子30 g，墨旱蓮30 g，仙鶴草30 g，菟絲子30 g，黃芪30 g，太子參30 g，生地黃15 g，玄參15 g，山茱萸15 g，連翹15 g，地錦草15 g，當歸9 g，三七3 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標 ①比較2組治療前后中醫癥狀評分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中相關內容制訂評分標準，按照無、輕、中、重的原則，主癥頭暈、乏力、心悸、唇甲蒼白、出血、盜汗分別評為0、2、4、6分，次癥低熱、手足心熱、口渴思飲、大便干結分別評為0、1、2、3分，評分越高表示癥狀越重。②比較2組治療前后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平變化情況，采用美國Beckman Coulter公司Cytomices FC500流式細胞儀檢測。③比較2組治療前后外周血象指標白細胞計數(WBC)、Hb、PLT、網織紅細胞數(Ret)水平變化情況，采用日本SYSMEX公司KX-21全自動血細胞分析儀檢測。

1.5 療效標準

1.5.1 臨床療效 臨床治愈：臨床癥狀消失，男患者Hb達120 g/L，女患者Hb達100 g/L，WBC達4×109/L，PLT達80×109/L；緩解：臨床癥狀明顯改善，男患者Hb達120 g/L，女患者Hb達100 g/L，WBC達3.5×109/L，PLT水平也有一定程度增加；進步：臨床癥狀有改善，患者Hb水平增加>30 g/L；無效：癥狀、血象均無改善[6]。總有效率=(臨床治愈+緩解+進步)/總例數×100%。

1.5.2 中醫療效 痊愈：中醫癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：中醫癥狀、體征明顯改善，療效指數≥70%，<95%；好轉：中醫癥狀、體征有所好轉，療效指數≥30%，<70%；無效：中醫癥狀、體征無改善甚至加重，療效指數<30%[8]。療效指數=(治療前中醫癥狀總分-治療后中醫癥狀總分)/治療前中醫癥狀總分×100%。總有效率=(痊愈例數+顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 見表2。

表2 2組臨床療效比較 例

由表2可見，2組臨床療效總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。

2.2 2組中醫療效比較 見表3。

表3 2組中醫療效比較 例

由表3可見，2組中醫療效總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組中醫療效優于對照組。

2.3 2組治療前后中醫癥狀評分變化比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫癥狀評分變化比較 分，

由表4可見，2組治療后中醫癥狀頭暈、乏力、心悸、唇甲蒼白、出血、盜汗、低熱、手足心熱、口渴思飲、大便干結評分與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后中醫癥狀乏力、唇甲蒼白、出血、盜汗、低熱、手足心熱、口渴思飲評分與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。

2.4 2組治療前后T淋巴細胞亞群水平變化比較 見表5。

表5 2組治療前后T淋巴細胞亞群水平

由表5可見，2組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平與與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+均降低。治療組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組改善均優于對照組。

2.5 2組治療前后血象指標變化水平比較 見表6。

表6 2組治療前后血象指標水平變化比較

由表6可見，2組治療后血象指標Hb、WBC、PLT、Ret水平與與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均升高。治療組治療后血象指標Hb、WBC、PLT、Ret水平與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組均高于對照組。

3 討論

CAA是由于骨髓造血功能衰竭，導致骨髓造血細胞增生減低，不能產生足夠多細胞以補充血液，進而表現為外周Hb、WBC、PLT、Ret全血細胞減少。研究報道顯示我國再生障礙性貧血發生率約為0.74/10萬，其中CAA患者占比超過80%，其病情遷延反復，治療難度極大，嚴重影響患者日常工作和生活[6，9]。CAA的發病原因尚不十分明確，一般認為與遺傳、病毒感染、化學藥物、輻射、免疫異常等有關，屬于以骨髓造血干/祖細胞為靶器官的免疫介導性疾病，免疫功能紊亂特別是T淋巴細胞功能異常在其中發揮著關鍵作用[10-11]。輔助性T淋巴細胞CD3+、CD4+持續減低是其重要的變化特點，CD8+異常激活不僅損害造血干細胞，也可通過刺激腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)分泌，抑制骨髓造血干/祖細胞增殖與活性[12-13]。相關研究表明，再生障礙性貧血患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯降低，CD8+異常升高，且降低升高程度與患者嚴重程度、預后明顯相關[14]。環孢素是臨床常用免疫抑制劑，司坦唑醇為類固醇激素，兩者都是臨床治療CAA的常用藥，可有效減輕免疫反應對骨髓造血細胞的損傷，具有促進機體蛋白質合成，增強骨髓造血等作用，但長期服用有誘導肝腎損傷的風險，一定程度上會影響患者治療的依從性及治療效果[15-17]。

CAA屬中醫虛勞、虛損、髓枯、血虛等范疇，腎陰不足、腎精虧虛是其發病的主要原因，從腎論治已成為中醫治療CAA的基本共識[18-20]。《素問·通評虛實論》言“精氣奪則虛”。 明·虞摶《醫學正傳》言“蓋虛勞之證，必始于腎”。清·林珮琴《類證治裁》言“凡虛損多起于脾胃，勞瘵多起于腎精”。腎陰為腎臟所藏之精氣，承擔著滋養和濡潤臟腑的作用，腎主骨，骨生髓，髓生血，腎陰不足，腎精虧虛，髓枯骨空，則生血乏力。故治療當以滋陰補腎益精為主。又脾為后天之本，氣血生化之源，“津液生于氣，唯清潤之品，可以生之。精生于味，非滋膩之物，不能填之。血生于水谷，非調補中州，不能化之”(清·沈朗仲《病機匯論》)，故兼以健脾益氣，以后天滋養先天。滋陰補腎方中生地黃養陰生津，清熱涼血；山茱萸補益肝腎，收斂固脫；女貞子、菟絲子補益肝腎，益精填髓；墨旱蓮滋補腎陰，涼血止血；玄參清熱涼血，滋陰降火；地錦草、仙鶴草清熱解毒，活血止血；連翹清熱解毒，消癰散結；黃芪補氣固表，健脾益氣；太子參益氣健脾生津；當歸補血養血；三七活血止血；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏滋陰補腎、益精填髓、健脾益氣、清虛化熱、養血活血功效。現代藥理學研究表明，以菟絲子、墨旱蓮、女貞子、黃芪、當歸等藥物為主的再障膏方，可通過調節模型小鼠脾臟叉頭狀轉錄因子3(FOXP3)、GATA結合蛋白3(GATA-3)、T細胞特異性轉錄因子(T-bet)的表達，促進外周血調節性T淋巴細胞/輔助性T淋巴細胞17(Treg/Th17)比例恢復平衡，發揮治療CAA的作用[21]；黃芪、當歸中的有效活性成分，可通過作用于血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGFR)等信號通路，改善CAA造血微環境，調節造血功能[22]。

本研究結果表明，治療組治療后臨床療效和中醫療效均優于對照組(P<0.05)，治療后中醫癥狀乏力、唇甲蒼白、出血、盜汗、低熱、手足心熱、口渴思飲評分均低于對照組(P<0.05)，T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平改善均優于對照組(P<0.05)，血象指標Hb、WBC、PLT、Ret水平均高于對照組(P<0.05)。提示滋陰補腎聯合西醫治療腎陰虛型CAA療效確切，可明顯改善患者中醫癥狀，調節免疫功能，改善貧血癥狀，增強骨髓造血功能，提高治療效果。需要指出的是，本研究樣本數量相對較少，且缺乏對可能出現不良反應的分析，同時也缺乏滋陰補腎方調節免疫功能、增強骨髓造血作用機制的深入分析，均需在后續研究中進一步探討及完善。