妊娠期糖尿病相關炎性因子的研究進展*

何可人，單莉莉，劉芳，王珊

（1. 深圳職業技術學院 醫學技術及護理學院，廣東 深圳 518055；2. 深圳市婦幼保健院，廣東 深圳 518028）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期發生的或初次發現的不同程度的糖耐量異常．該病影響全球1%～22%的妊娠，發病率呈逐年增長的趨勢[1]．GDM 是高危妊娠，對孕產婦、胎嬰兒有不良影響，不僅增加圍生期母兒不良結局的風險，而且增加母體和子代遠期患代謝性疾病的風險．因此，從源頭防治GDM尤為重要．然而，GDM病因尚未完全明了．近年來，免疫激活和炎癥在GDM發病機制中的作用日益受到重視．Hotamisligi[2]提出，炎癥與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）存在相關性，并推測炎癥是引起胰島素抵抗相關疾病的主要原因之一．多個前瞻性和回顧性研究證實，GDM病人體循環中多種炎性因子水平發生了改變[3-4]．Wedekind[5]則論證了GDM與細胞因子網絡的整體改變有關．隨著對GDM發病機制的深入研究，人們發現GDM的特征不僅是IR和葡萄糖耐受不良，還是一種全身低度炎癥和免疫系統失調狀態．既然炎癥因子失衡導致的促炎效應和GDM發病機制有關，那么深入研究炎性因子在GDM發病中的作用對產前保健有潛在的有效性，對保障母兒安全具有重要的臨床意義．本文綜述了炎性因子在GDM發病機制中的作用，以及在GDM臨床篩查和診斷中的應用，以期為妊娠期糖尿病的預測和防治提供新的思路．

1 促炎細胞因子

1.1 TNF-α

TNF-α表達過量時，會損害胰島β細胞功能，阻礙胰島素信號傳導，加重妊娠期IR．除此以外，TNF-α還會引發氧化應激和炎癥反應，進一步加重高血糖癥狀[6]，而抗TNF-α治療可改善胰島素敏感性[7]．研究表明，相比健康孕婦，GDM病人外周血TNF-α濃度升高[8-9]．最新的研究[10]進一步證實，并發子癇前期的 GDM 病人外周血 TNF-α濃度增加．這些均證明TNF-α與GDM的發生密切相關．不過，部分研究持不同意見．一項系統回顧和薈萃分析[11]認為GDM病人外周血TNF-α的濃度和對照組相比沒有明顯差異；而另一項 Meta分析[12]則考慮到了母體脂肪對炎癥反應的潛在影響，將GDM病人與 BMI匹配的正常妊娠孕婦組進行對比，發現GDM病人外周血TNF-α水平明顯升高．后者因為調整了 BMI因素影響，因此其結論更具有可信度．TNF-α對于GDM的早期預測作用也有不同的結論．一項前瞻性研究[13]發現TNF-α對于早期預測GDM有非常重要的作用，利用TNF-α和性激素結合球蛋白聯合檢測可提高診斷的靈敏度和特異度．而Argyro Syngelaki等[9]發現雖然GDM病人早孕期外周血TNF-α濃度升高，但TNF-α不能單獨作為預測GDM的生物學指標．不同研究之間之所以出現不一致的結果，與使用的GDM診斷標準、受試者數量、測定方法、取樣時孕周等因素不一致有關．盡管如此，TNF-α在GDM疾病發生、發展中的作用不容忽視，是一項有潛力的GDM預測因子，需要更多的前瞻性研究去證實．

1.2 IL-6

IL-6影響妊娠期葡萄糖代謝．高水平表達的IL-6可通過IKKβ/NF-κB炎癥信號途徑參與炎癥反應，加重妊娠期IR，參與GDM發病．對GDM的許多橫截面研究中，大多數結果表明 IL-6與GDM 的發病呈正相關[14-16]，不僅如此，IL-6的水平還和與孕前體重指數、空腹血糖、餐后血糖水平相關[14]．IL-6在胎盤的表達水平升高[17]則進一步從母胎界面層面論證了IL-6可能參與GDM的發生．Hassiakos等[16]認為，IL-6可作為GDM的一項顯著獨立預測因子，結合母體特征為妊娠早期篩查GDM提供有效的方法．雖然現有研究支持IL-6是GDM的一個強有力的生物標志物，但也有研究提出，對照健康孕婦，GDM 孕婦外周血IL-6等細胞因子水平無顯著差異．其中，部分研究的樣本量較小[18]，部分研究[19]雖然增加了樣本量，但標本收集時孕婦處于不同孕周甚至分娩期，這些原因都有可能造成爭議性數據的存在．此外，和對照組相比，當使用不同的 GDM診斷標準時，可得到GDM組的IL-6mRNA的表達升高、無差異2種不一致的結論[20]．

GDM相關炎癥因子的研究聚焦于TNF-α和IL-6，二者可能協同促進 GDM 的發病，整體發揮生物學效應．但在現有研究中，由于受試者數量差異、混雜因素影響、匹配和協調參數不同等，導致出現了爭議性數據．因此，今后研究需要更多大規模的前瞻性、同質化研究，以明確TNF-α和IL-6在GDM發病過程中的作用．

1.3 IFN-γ和 IL-2

IFN-γ和IL-2同屬Th1型細胞因子，可能參與GDM發病．IFN-γ具有明顯的溶細胞效應，可參與胰島細胞損傷．2型糖尿病病人血清中IFN-γ水平顯著增加，表明IFN-γ和2型糖尿病發生、發展密切相關．IL-2由合體滋養細胞產生，是子宮免疫功能的調節因子．Khan等通過建立動物模型，觀察到肥胖和糖尿病動物體內有IFN-γ和IL-2表達升高[21]．但有學者提出，GDM和非GDM孕婦的循環 IFN-γ水平沒有差異[22]．這些研究結果的差異說明，僅基于檢測外周循環中相應細胞因子的水平，很難準確識別GDM妊娠中復雜的T細胞免疫反應[23]．在最新的研究中，研究者通過Ficoll-Paque技術和 RT-qPCR技術，發現肥胖型GDM病人的Th1轉錄因子（T-bet）mRNA表達上調，且Th1細胞因子（IFN-γ、IL-2）水平升高[4]，這說明IFN-γ和IL-2很可能參與了GDM的發病，其具體發病機制有待進一步探索．

1.4 IL-17

IL-17具有促炎特性[24]，與糖代謝異常相關，參與糖尿病的發生．其具體機制是：IL-17誘導胰腺腺泡旁肌成纖維細胞分泌化學趨化因子和炎性細胞因子，參與胰腺炎癥反應，損傷胰島β細胞；損傷血管內皮，促進血脂沉積，誘發胰島素抵[25]．肥胖、2型糖尿病病人的血液中IL-17水平升高，而通過治療改善葡萄糖穩態后，IL-17水平降低[26]．GDM 病人的外周血中單核細胞中IL-17mRNA表達升高，血清IL-17和CRP水平升高，IL-35水平降低[27]，提示 IL-17/IL-35失衡和GDM的發病機制有關．最新的研究[23]通過T細胞染色檢測特定的細胞內細胞因子檢測，發現晚孕期的GDM孕婦外周血中Th17細胞的比例顯著增加，這證實GDM具有更明顯的促炎癥狀態．然而檢測GDM孕婦的羊水，卻并未發現IL-17表達升高[28]，其原因除了樣本量較小之外，還應考慮到炎性反應主要表現在母體血清和母胎界面中，晚期羊水是胎兒肺泡分泌物和尿液產生，炎性反應很可能不侵及此處，本身就無差異．

1.5 IL-1β

IL-1β能調節炎癥反應，激活絲裂原活化蛋白激酶，影響核因子κB，并激活誘導型一氧化氮合酶，導致胰島β細胞損傷[29]．在2型糖尿病發病過程中，IL-1β是導致胰島 β細胞受損的關鍵促炎介質．治療性抑制 IL-1β，可以改善 2型糖尿病病人的胰島β細胞功能和葡萄糖穩態[30]．鑒于 GDM 的發病機制與2型糖尿病有著相似的病理基礎，且IL-1β在GDM病人脂肪組織中表達升高，進而推測IL-1β是通過抑制脂肪組織中的胰島素信號、激活炎性復合物，從而誘導外周血 IR，由此參與了GDM的病理生理．有人檢測了 IL-1β-rs16944位點基因型，發現 GDM病人的IL-1β基因rs16944位點AA基因型，與胰島素治療需要頻率增加以及胰島素日需要量增加有關[31]，IL-1β基因rs16944位點AA基因型可能與GDM發生密切相關．

2 抗炎細胞因子

2.1 IL-4

IL-4能驅動淋巴細胞向 Th2亞群分化，影響細胞增殖和凋亡、參與不同細胞類型基因的表達[32-33]．在GDM母體外周血、臍帶血和初乳中，IL-4和IL-17能通過調節單核巨噬細胞功能活性，以自然免疫方式改善GDM患者的預后[34]．但有學者采用實時熒光定量PCR技術，發現GDM病人外周血IL-4表達并沒有明顯差異[4]，而IL-10的表達明顯下降．IL-4與GDM相關性研究的文獻不多，可能的保護作用尚存在爭議．

2.2 IL-10

IL-10在GDM的發生、發展中可能發揮保護作用．研究證實GDM病人IL-10血清濃度降低，血清TNF-α/IL-10比率的增高與高血糖程度相關[35]．且有前瞻性研究發現，GDM 病人的CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞表達頻率降低，利用免疫磁珠分離獲得外周血中的 CD4+CD25+T細胞，通過 Luminex液相芯片技術檢測細胞因子水平，發現GDM患者CD4+CD25+T細胞分泌的IL-10和TGF-β減少[8]．但是在對臺灣人種GDM 表觀遺傳學機制研究中發現[36]，和非GDM的孕婦相比，GDM孕婦的血清中IL-10甲基化程度低下，血清中IL-10濃度升高．不過該研究對象較少，研究有一定的局限性，其結論有待進一步論證．

2.3 IL-37

IL-37是新型抗炎因子，能防御GDM發生．其機制與IL-37可抑制活性氧（ROS）和炎癥介質[37]、減輕肥胖引起的炎癥和IR有關．動物實驗證實，對IL-37轉基因小鼠進行高脂飼料喂養后，脂肪組織巨噬細胞減少，糖耐量和胰島素敏感性保持不變．人體試驗發現，脂肪組織高穩態 IL-37mRNA水平升高與胰島素敏感性下降、炎癥狀態減輕呈正相關．這些發現揭示了IL-37在小鼠和人類的肥胖、炎癥和IR過程中作為一種重要的抗炎調節因子，并提示IL-37是治療肥胖誘導的IR和2型糖尿病的潛在靶點[38]．IL-37在GDM孕婦的臍帶和胎盤絨毛血管中表達下調，而臍帶間質組織中IL-37無明顯差異[39]，說明IL-37可能在正常妊娠過程中為臍帶和絨毛膜絨毛提供保護，同時，由于炎癥程度與血管密度密切相關，而間質組織微環境中血管結構相對缺乏所致．在GDM病人高度促炎的微環境下，IL-37表達下調，而且與GDM病人空腹血糖呈負相關，作為一種炎癥抑制因子，IL-37在治療GDM具有潛在的應用前景．

3 結 論

GDM是常見的妊娠并發癥，具有IR和慢性低度炎癥的特點，伴有促炎免疫系統反應．研究表明，GDM 病人的促炎/抗炎細胞因子的平衡失常，傾向于促炎細胞因子的分泌．促炎細胞因子 TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-2、IL-17以及IL-1β極有可能參與GDM 的發生，可結合臨床常規檢查用于 GDM 篩查，有望預測和早期發現GDM．其中抗TNF-α治療則能改善胰島素敏感性，而IL-1β在改善胰島素分泌和治療2型糖尿病病人方面有靶點作用[40]，這提示有望利用這一類細胞因子實現GDM的免疫抑制治療．抗炎細胞因子IL-10、IL-37在GDM的發生、發展中可能發揮保護作用，在治療GDM具有潛在的應用前景．而關于IL-4的研究較少，該標志物與GDM的關系尚不明確．由于研究之間的異質性，導致現有研究中有相互矛盾的結論，因此有必要開展大規模的前瞻性研究，以進一步證實促炎/抗炎細胞因子在GDM發病機制中的作用．到目前為止，大多數研究只關注于GDM病人某幾種促炎/抗炎細胞因子的血漿水平，而未來的研究應該考慮到這些因子不僅涉及GDM的發生，而且它們具有相互關聯的網絡性．此外，關于GDM中 Th1/Th2/Th17/Treg細胞免疫反應變化的研究尚且不足．深入研究免疫激活和炎癥在GDM發病機制中的作用機制，是預測、篩查和治療GDM的研究方向．