唑來膦酸治療絕經后骨質疏松癥的療效觀察及安全性分析

王曉云 陳超偉 曾錦輝 陳美貞 楊婧 羅芳濤

骨質疏松癥是一種以骨強度減低為特征的疾病，不論是骨組織的丟失還是骨微結構的破壞，均可導致骨強度減低，骨脆性增加[1]。原發性骨質疏松分為絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）及老年性骨質疏松癥（Ⅱ型）。本文研究對象為絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMO），多發生在絕經后女性，由于雌激素減少引起骨量減少及骨微結構改變，致骨脆性增加的骨代謝疾病[2]。雌激素缺乏是絕經后骨質疏松癥的主要危險因素，在絕經后的早期引起快速的骨質流失，也會減緩與衰老相關的骨質流失。雌激素通過結合成骨細胞和破骨細胞上的受體直接作用于骨細胞，維持骨形成（通過增強成骨細胞分化和抑制其凋亡）和骨吸收（通過阻止破骨細胞分化和刺激其凋亡）之間的平衡。此外，雌激素也可通過基質細胞、免疫細胞等細胞上的雌激素受體影響骨穩態。雌激素缺乏導致RANKL受體激活因子上調，成骨細胞中骨保護素合成減少，導致骨吸收加速。因此絕經后女性是原發性骨質疏松癥的主要群體。根據指南推薦，除了補充維生素D及鈣片，雙磷酸鹽是治療骨質疏松的重要手段[3]。雙膦酸鹽是骨吸收抑制劑，是治療骨質疏松最常用的藥物之一。研究證明唑來膦酸能全面提高骨密度，抑制破骨細胞的骨吸收，降低骨折風險和骨痛，提高患者的生活水平[4]。因此，本研究觀察了唑來膦酸注射液（zoledronic acid injection，ZOL），治療絕經后骨質疏松癥的療效和安全性，為臨床醫生選擇抗骨質疏松藥物提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集了2019年1—12月就診本院內分泌科確診絕經后骨質疏松癥并接受ZOL 5 mg靜滴患者30例。納入標準：明確診斷為絕經后骨質疏松癥,診斷標準：參照《原發性骨質疏松癥診治指南（2017年）》[5]，骨質疏松的診斷標準是基于雙能X線吸收測定法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）骨密度測量結果和/或脆性骨折。排除標準：（1）各種可能影響骨代謝的主要疾病包括：先天性骨骼畸形、小兒麻痹癥、嚴重肝腎疾病、甲亢、甲減、膠原性疾病、骨腫瘤、骨轉換癥和其他骨關節疾病；（2）新發生骨折、長期服用影響骨代謝的藥物者、可能影響免疫系統的疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性腫瘤、嚴重創傷、燒傷、大手術；（3）精神病患者或躁狂癥患者等不能配合者；（4）不符合上述納入標準者。入組患者平均年齡（69±6）歲，均為首次確診絕經后骨質疏松癥，絕經時間（21±4）年。

1.2 方法

從本院病案系統調取2019年1—12月從內分泌科病房出院的確診絕經后骨質疏松癥患者資料，收集相關數據。給予ZOL（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20113138，規格100 mL：5 mg）0.5 mg，靜滴1次。隨訪1年。

1.3 觀察指標

（1）比較治療前后骨密度水平：采用雙能X線骨密度儀（USA GE Lunar IDXA）檢測骨密度。（2）比較治療前后骨代謝指標水平：采用酶聯免疫吸附法檢測Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產 物（degradation products of hydroxy terminal peptide β of typeⅠcollagen，β-CTX）、Ⅰ型膠原氨基端前肽（type Ⅰ collagen aminoterminal propeptide，PINP）、骨鈣素（osteocalcin，OC）、骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，B-ALP）。（3）觀察治療前后血肌酐、尿素氮變化及不良反應（畏冷、發熱、乏力、嘔吐、牙痛、多尿等）發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，計量資料以（x-±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 30例患者唑來膦酸治療前后骨密度的變化比較

ZOL治療后L1～4、左髖關節骨密度均較治療前提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，雙側股骨頸、右髖關節骨密度均有升高傾向，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 30例患者唑來膦酸治療前后骨密度變化比較（g/cm3，）

表1 30例患者唑來膦酸治療前后骨密度變化比較（g/cm3，）

時間 L1~4 左側股骨頸 右側股骨頸 左髖關節 右髖關節治療前 -3.51±0.80 -2.38±0.67 -2.42±0.71 -1.92±0.19 -1.97±0.80治療后 -3.10±0.98 -2.27±0.71 -2.35±0.87 -1.75±0.20 -1.92±0.84 t值 2.790 1.236 0.614 2.318 0.329 P值 0.038 0.242 0.566 0.030 0.756

2.2 30例患者唑來膦酸治療前后骨代謝指標的變化比較

治療后ALP、CTX均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后OC、PINP出現降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 30例患者唑來膦酸治療前后骨代謝指標的變化比較（）

表2 30例患者唑來膦酸治療前后骨代謝指標的變化比較（）

時間 ALP（IU/L） CTX（ng/mL） OC（ng/mL） PINP（ng/mL）治療前 71.3±28.6 0.38±0.03 15.38±1.27 31.38±7.40治療后 55.7±21.3 0.12±0.06 7.90±1.46 15.65±4.88 t值 4.257 12.538 8.132 5.826 P值 0.028 0.000 0.004 0.000

2.3 30例患者唑來膦酸治療前后血肌酐、尿素氮變化及不良反應發生率

治療前后血肌酐、尿素氮無明顯改變，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。初次唑來膦酸治療不良反應發生率統計如下：50.0%（15/30）患者出現畏冷、發熱，43.3%（13/30）患者出現肌肉酸痛，16.7%（5/30）患者出現乏力，2例出現嘔吐，1例出現牙痛，上述不良反應均持續不超過48 h即緩解，患者均可耐受，26.7%（8/30）患者未出現任何不良反應，且30例均未出現嚴重不良反應。

表3 30例患者唑來膦酸治療前后腎功能變化比較（）

表3 30例患者唑來膦酸治療前后腎功能變化比較（）

時間 血肌酐（μmol/L） 尿素氮（mmol/L）治療前 56.47±6.45 4.53±0.90治療后 61.72±4.40 5.21±1.75 t值 -1.110 -1.279 P值 0.308 0.248

3 討論

隨著人口老齡化，絕經后骨質疏松癥發病率逐年升高，在我國，年齡超過50歲的女性骨質疏松患病率達20.7%[6],隨著年齡增加，這一數據逐年增加，其引發的骨折及疼痛、骨畸形等問題目前已成為世界性問題，是繼腫瘤、心血管疾病之后又一嚴重危害人類健康的疾病。據數據統計，在2010年，我國的骨質疏松患者因骨折花費超過9億美元，提示骨質疏松及其并發癥對我國的經濟及醫療資源構成重大威脅[7]。對于骨密度T評分為-2.5或以下，有脊柱或髖部骨折史，或骨折風險評估工具（FRAX）評分表明骨折風險增加的絕經后婦女，一般建議進行治療[3]。雙膦酸鹽作為一線治療方法，可降低髖部、非椎體和椎體骨折的風險。其中，唑來膦酸作為代表性藥物已廣泛用于臨床，它通過抑制破骨細胞，降低骨轉換、改善骨重建從而提高骨密度[8-9]。本研究選取絕經后骨質疏松癥患者為研究對象，觀察唑來膦酸注射液的治療療效及安全性。

與既往研究一致[10]，本研究結果顯示治療后骨密度較前提升，尤其對L1～4、左髖關節影響明顯，提示國產唑來膦酸注射液提高骨密度治療有效。椎體骨折為骨質疏松骨折中最常見的部位，增加椎體骨密度可減少椎體骨折發生風險，結合本研究，使用國產唑來膦酸對預防骨質疏松骨折有獲益。雖然骨密度被認為是診斷骨質疏松的金標準，但它在預測骨折風險方面有一定的局限性。骨微結構的改變獨立于骨密度通過影響骨質量增加骨折風險。骨動力學及其評估可通過骨代謝指標進行評估[11]，且在抗骨質疏松治療過程中，骨代謝指標是評估治療療效的重要手段[12-13]。骨代謝指標亦是骨質疏松性骨折的獨立危險因素。在骨密度高于診斷標準（T值大于-2.5 SD）的患者中不少出現骨質疏松性骨折。因此，僅根據骨密度不足以確定受試者是否有骨折風險。骨代謝指標可作為獨立的診斷工具，與骨密度聯合分析用以評估骨折風險[14]。骨代謝指標反映了成骨細胞和破骨細胞的代謝活性，可以識別與骨折風險增加相關的骨轉換情況。骨丟失快的患者對抗骨吸收藥物的反應會更快，研究證實，骨吸收指標可以不依賴骨密度來預測骨折的發生風險[15]。此外，骨代謝指標有利于監測抗骨質疏松治療的療效和依從性[16]。故本研究選擇經典的骨代謝指標來評價唑來膦酸的治療效果。CTX為Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產物，是反映骨吸收的敏感性較高的標志物[17]，PINP、骨鈣素是目前公認的經典的骨形成標志物[18]。本研究結果示治療后CTX明顯下降，提示唑來膦酸注射液治療有效抑制骨吸收。

在女性圍絕經期及絕經早期，骨轉換可出現迅速增加[19]。之前的隊列研究表明[20]，絕經后骨轉換（通過骨組織形態測定法評估）高于絕經前2倍，高的骨轉換率可通過減少骨小梁數量、增加小梁間距、小梁間連通性降低而影響骨微體系結構[21]。老年絕經后婦女骨轉換增加和骨折之間的關聯已被證實[22]；SWAN先前的一項研究報告稱，絕經前和絕經早期高骨轉換與意外骨折有關[23]。Albert[24]進行的臨床研究結果顯示，即使圍絕經期及絕經早期骨密度在正常范圍的情況下，骨轉換率高與骨折發生率呈正相關，提示圍絕經期和早期絕經后可能是早期、短期抗骨吸收治療的合適時機，以減少絕經后女性未來骨折的風險。本研究發現治療后骨形成相關指標亦出現下降，既往國內外多個研究顯示對于高轉換型骨質疏松患者，唑來膦酸可降低骨轉換形成[25-26]。國外學者研究提示唑來膦酸可能通過調節Connexin 43（Cx43）干擾成骨細胞的代謝[27]。也有研究認為，蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTPs）可能代表成骨細胞中的一個靶點，影響成骨細胞增殖、胞質Ca2+水平的調節以及它們的成熟和分化[28]。血清骨特異性堿性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BSAP）是最常使用的骨形成標志物之一，骨堿性磷酸酶在成骨細胞表面表達，其合成與骨轉換率呈正相關[29]。本研究中，治療后堿性磷酸酶明顯降低，提示唑來膦酸治療后可抑制骨轉換，支持上述所見結果，其中可能的機制有待進一步研究。

既往研究[30-31]顯示靜滴唑來膦酸后可出現如發熱、肌肉酸痛等不良反應，且有一定的腎毒性。既往研究表明，二膦酸鹽可能通過抑制腎臟細胞中法尼基二磷酸（farnesyl pyrophosphate，FPP）合酶活性導致腎損害，根據以往經驗，通過水化以增加腎血流量，促進藥物排泄，減少藥物在腎內滯留時間以減少腎毒性，故本研究采用唑來膦酸靜滴后以生理鹽水500 mL水化處理。本研究統計結果顯示一般不良反應事件發生率同既往研究相當，治療后監測血肌酐、尿素氮變化差異無統計學意義，且未出現嚴重不良反應，提示唑來膦酸注射液治療絕經后骨質疏松癥安全性良好。

綜上，唑來膦酸注射液治療絕經后骨質疏松癥可有效抑制骨吸收及骨轉換，提高骨密度，且未見嚴重不良反應。