歐盟生物類似藥適應證外推的科學性及合理性研究

里扎·阿德列提別克 邵蓉

摘 要 在鼓勵生物類似藥的發展中，適應證外推是一個關鍵概念。生物類似藥審批過程嚴格，但生物類似藥的接受程度仍然很低。歐盟是生物類似藥發展的先驅，對生物類似藥適應證外推具有科學及合理的監管。本文通過文獻研究以及相關案例分析，了解歐盟生物類似藥適應證外推的內涵，提煉出適應證外推所考慮的因素，以期為我國生物類似藥的發展提供借鑒。

關鍵詞 生物類似藥 適應證外推 科學證據 歐盟

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）01-0055-03

*基金項目：國家社會科學基金重大項目（15ZDB167）

Study on the scientificity and rationality of the extrapolation of indications for biosimilars in the EU*

ADELIETIBIEKE Lizha**， SHAO Rong***

（Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China）

ABSTRACT Extrapolation is a key concept in the development of biosimilars. However， the acceptability of indication extrapolation continues to be low in the clinical setting due to the special characteristic of biosimilars. The European Union is a pioneer in the development of biosimilars， and has founded scientific and reasonable regulation system for the safe use of biosimilars. The connotation of biosimilar extrapolation is understood and the factors considered of extrapolation is extracted by literature research and related case analysis so as to provide reference for the development of biosimilars in China.

KEy WORDS biosimilar； extrapolation； scientific evidence； European Union

近幾年，隨著一些重磅生物原研藥專利陸續到期，生物類似藥（biosimilar）迎來發展機遇。生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已批準參照藥具有相似性的治療用生物制品[1]。生物類似藥是具有明顯臨床價值的藥品，相對于創新生物藥亦具有時間和價格優勢，可以更好地滿足人民群眾對質優價美的生物藥日益增長的需求。因此，各監管部門在嚴格監管生物類似藥的同時也激勵其應用和發展。

在鼓勵生物類似藥的發展中，適應證外推是一個關鍵概念。生物類似藥適應證外推是指生物類似藥在已經做過臨床研究的基礎上，批準沒有與原研藥進行直接臨床比對研究的參照藥的其他已獲批適應證。適應證外推減少或消除了對生物類似藥進行重復臨床研究的要求，是生物類似藥發展的最大優勢。

值得一提的是，適應證外推已廣泛應用于藥物開發領域，如成人用藥數據外推至兒科人群[2]，但對于生物類似藥而言，適應證外推可接受程度仍然不高。一方面，生物類似藥與原研藥無法完全相同的性質，增加了醫生和患者對于生物類似藥安全性和有效性的不確定性。另一方面，臨床醫生傾向于依據臨床試驗數據來判斷藥品的有效性和安全性，沒有充分了解生物類似藥適應證外推基于總體證據的理念[3]。

歐盟在國際上開創了生物類似藥適應證外推的先河，秉承科學性、整體性以及個案化的原則以支持每種適應證的外推原理。10多年的臨床證據表明，歐盟藥品監管局（EMA）批準的生物類似藥可以在其所有批準的適應證中安全有效地使用[4]。本文擬通過文獻研究以及案例分析，了解歐盟對生物類似藥適應證外推的科學管理，探討適應證外推的標準以及所考慮的因素，為我國生物類似藥的發展提供經驗。

1 生物類似藥適應證外推的政策設定

從理論上講，生物類似藥結構和生產過程復雜，生物類似藥與參照藥固有的差異可能會導致安全性和有效性方面的意外后果，但是嚴格的監管體系會使這種可能性降到最低。歐盟是全球生物類似藥立法管理的先驅：一方面，針對生物類似藥的特殊性，歐盟通過增修2001/83/EC指令，建立了專業化的審批標準，提出生物類似藥與參照藥之間的差異性需進行臨床可比性研究來評估[5]；另一方面，考慮到生物類似藥相對于新藥具有“仿制”的屬性，歐盟在立法層面提出可簡化的申報資料要求，并在一定條件下允許生物類似藥適應證的外推。

生物類似藥適應證外推應基于嚴格的監管標準進行全面、科學的評價，而科學評價風險影響程度需要大量的指南文件提供技術支撐。歐盟指南文件包含總體指南和針對某一種特定生物類似藥的指南[6]，這些指南可以適應不斷發展的科學，在考慮到所有證據的前提下，能夠在監管標準、患者安全和生物類似藥開發之間取得平衡，從而有效保證適應證外推的可行性。

2 生物類似藥適應證外推的考量因素

生物類似藥外推并不是簡單的數學推斷，即根據已知數據趨勢預測未知值，生物類似藥制造商必須為外推臨床數據提供科學依據。此外，并非所有的生物類似藥都能進行適應證外推。生物類似藥向參照藥的其他適應證外推時應考慮以下幾個因素并滿足相應的要求。

2.1 基于相似性的全面證據研究

生物類似藥適應證外推是與參照藥進行比較性研究的邏輯結果，因此需要考慮對參照藥的現有知識的了解程度以及基于相似性考慮全部比較性研究數據，即質量、非臨床和臨床數據。生物類似藥臨床療效比對研究與傳統藥物研發中的臨床研究不同，其主要目的是確認生物類似藥與參照藥之間無臨床意義上的差異。臨床比對研究的數量和范圍依賴于質量比較研究和非臨床比較研究階段藥物分子被分析表征和比較的程度[7]。

被歐盟批準的曲妥珠單抗生物類似藥Ontruzan和Kanjinti在療效比較研究中最初的主要終點失敗，但通過事后對各個階段比較研究的相似性數據進行科學論證，最終仍獲得了批準。如同Ontruzant的審評報告中所指出的，“觀察到的差異的大小可能部分歸因于其他因素，并且真正的差異被認為可能落在等效范圍之內，無臨床相關性”。該實例證實了臨床療效比對研究在確認生物相似性中的價值，但同時它也表明，理化方法和功能測定能夠以更大的靈敏度檢測功能屬性的差異。

2.2 獲批適應證研究人群

獲批適應證研究應該在能夠體現潛在差異的敏感人群中進行，并證明生物類似藥與參照藥高度相似。由于單抗類生物制品的作用機制不同，更加敏感的患者人群并不容易選擇，需要考量不同患者群體中產品的藥代動力學（PK）數據及生物分布、藥效動力學（PD）研究的差異[8]，檢測該適應證下患者人群中的毒性差異，以及在各種適應證下，其他可能影響產品安全和有效性的因素（例如合并癥、聯合用藥）。對臨床試驗終點的指標，應盡可能與參照藥注冊臨床試驗所用的一致，對采用其他終點指標的，應經過充分論證。

2.3 對參照藥每個適應證作用機制的科學認知

如果參照藥有不止一個適應證，當進行適應證外推時，初始和外推的適應證中，活性物質作用機制應由相同受體介導[9]。例如，對于促紅細胞生成素，不同的適應證所對應的只有一種已知的促紅細胞生成素受體，其作用機制在所有許可適應證中都是相同的[10]，此時，在各個適應證之間進行的推斷被認為是沒有問題的。

然而，當活性物質的作用機制復雜且涉及多個受體或結合位點（如單抗），或是產品的安全性情況在各個適應證之間不同時，則應補充更多的比對試驗以全方位評估其有效性和安全性，比如同一癌癥類型的不同階段（如轉移的與局部的）、不同癌癥適應證之間的外推，或更有挑戰性的，自身免疫與癌癥適應證之間的外推。

2.4 安全性和免疫原性

安全性是一個單獨的考慮因素，只有在某種適應證中生物類似藥的比較性安全信息確定時，才可以進行安全性數據的外推。若比較性試驗表明，在結構、功能、藥代動力學和藥效學以及功效水平上，生物類似藥和參照藥具有相似性，則可以預計生物類似藥引起的不良反應與參照藥相同，且發生頻率相似。

免疫原性研究應貫穿在生物大分子藥物整個研發過程中。免疫原性數據不能自動外推，需要證明。免疫原性不僅與藥品本身特性相關，還需要考慮患者相關的因素，如年齡、免疫狀態的差異，疾病相關因素，如合并癥、聯合治療以及治療方案（給藥途徑、暴露時間長短）的差異[11]。

生物類似藥臨床試驗中的安全性評估通常是短期的，可能無法識別罕見事件。因此，歐洲國家在鼓勵臨床使用的同時，也積極關注并控制藥品上市后的不良反應與應用風險，規定生物類似藥一旦進入市場就應當通過藥物警戒活動進行安全性和有效性的監測，此外，還要求在產品說明書和包裝標簽中添加黑色倒三角警示，鼓勵處方醫生和患者報告可疑的藥物不良反應。

3 對我國的啟示

我國的生物類似藥在經歷探索、認識、總結、提升的艱難發展歷程后，取得了明顯進展。2019年已有4個國產生物類似藥獲得批準，分別是首個利妥昔單抗生物類似藥，2個阿達木單抗生物類似藥和首個貝伐珠單抗生物類似藥。然而，我國對于生物類似藥的監管仍待完善，對于生物類似藥的臨床應用可接受性程度不高。目前歐盟已批準50多種生物類似藥，迄今為止收集到的積極的臨床應用數據進一步證明了適應證外推的科學性和合理性。因此，結合歐盟經驗，提出幾點建議。

3.1 完善生物類似藥的審評要求

一方面，監管部門應當繼續健全完善法規和指導原則體系建設，細化適應證外推的基本要求，在有合理科學依據的前提下探索更佳、簡便且高效的研究設計方法。另一方面，還應依據個案化原則具體問題具體分析，兼顧不同適應證發病機制的差異，原研藥在已批準不同適應證中的作用機制、PK、PD、療效、安全性及免疫原性。

3.2 在臨床應用中加強處方把關

生物類似藥并不能自動外推所有參照藥的適應證，因此醫生在開具特定生物類似藥的處方用于治療時需要了解其已獲批的適應證，不得出現超說明書用藥的情況。另一方面，生物類似藥適應證外推不意味著可與參照藥的臨床使用互換。因此，醫生應該對生物類似藥的處方進行嚴格把控。

3.3 加強上市后監管和藥物警戒

由于相比原研藥開展的大量臨床研究而言，生物類似藥的相關研究比較有限，入組的患者數量也相對較少，故在臨床應用中仍需要注意其安全性問題。為此，我國應當加強對生物類似藥藥物警戒體系完善的關注與重視，從真實世界的研究中收集更多的病例以及獲得生物類似藥長期使用的安全性數據。

參考文獻

[1] World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products （SBPs）[R]. Geneva： WHO Press， 2009.

[2] 張慧敏， 劉靄明， 朱文烽， 等. 成人用藥數據外推至兒科人群的科學決策過程和法規依據研究進展分析[J]. 中國臨床藥理學與治療學， 2019， 24（1）： 49-56.

[3] Weise M， Bielsky MC， De Smet K， et al. Biosimilars - why terminology matters[J]. Nat Biotechnol， 2011， 29（8）： 690-693.

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[5] European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products （CHMP/437/04）[EB/OL].（2009-09）[2019-03-01]. http：//www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003517.pdf.

[6] 王海輝， 張彥彥， 鞏威， 等. 各國生物類似藥技術指南體系的比對研究及完善我國生物類似藥技術指南體系框架的建議[J]. 現代藥物與臨床， 2019， 34（4）： 926-933.

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[10] Ebbers H， Chamberlain P. Controversies in establishing biosimilarity： extrapolation of indications and global labeling practicesl[J]. BioDrugs， 2016， 30（1）： 1-8.

[11] Weise M， Kurki P， Wolff-Holz E， et al. Biosimilars： the science of extrapolation [J]. Blood， 2014， 124（22）： 3191-3196.