肺癌患者血清NSE,SCC,CA125及CYFRA21-1水平檢測在不同病理類型早期診斷和化療療效評價中的應用價值

王妮娜，李曉花，陳敏麗，崔翠花

（寶雞市中心醫院 a.放射治療科 ;b.腫瘤內科,陜西寶雞 721008）

肺癌是呼吸系統常見惡性腫瘤，但肺癌早期診斷缺乏特異性，一半以上患者確診時已處于中晚期[1]。這直接影響后續治療和患者預后。因而，對肺癌早期診斷一直是臨床關注重點，而既往研究顯示單項腫瘤標記物檢測敏感度和特異度均不滿意[2]。另外，對于不同病理類型肺癌，既往多依靠組織病理學檢查，不利于臨床推廣[3]。有關血清腫瘤標記物對判斷不同病理分型肺癌的價值，臨床缺乏相應認識。此外，化療是肺癌患者重要的治療方法，有報道顯示聯合檢測腫瘤標記物有助于判斷肺癌近期化療療效[4]，但對腫瘤標記物的選取缺乏指南意見。本研究將糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）等傳統經典血清標記物與細胞角蛋白-19 片斷抗原（cytokeratin-19 fragment antigen，CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）特異性標記物聯合檢測，以期提高臨床診斷和療效預測的準確性，為臨床提供參考。現將結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 根據納入和排除標準，收集寶雞市中心醫院放射治療科2018年3月～2020年3月78例肺癌患者臨床資料，其中男性52例，女性26例；年齡42.48±13.71歲；體重指數20.33±1.69 kg/m2；腫瘤分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期24例，Ⅲ期18例，Ⅳ期16例；高分化42例，中低分化36例。

納入標準：①患者均經CT 引導穿刺病理活檢證實[5]；②患者病例資料完整；③患者均參照中華醫學會指南進行規范化治療[6]；排除標準：①肝腎功能嚴重不全或有嚴重心肺疾病者；②并發有其他原發性惡性腫瘤者；③妊娠哺乳期患者。

1.2 儀器與試劑 血清NSE,鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）,CA125及CYFRA21-1試劑盒均由德國Roche Diagnostics GmbH 公司提供，CT 采用Briilliance16型飛利浦螺旋CT。

1.3 方法所有患者均在化療開始前1 天采血，采用免疫電化學發光法檢測血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1水平，操作按試劑盒說明書進行。所有患者均采用CT 進行定位掃描，根據CT 掃描結果，標記確定進針部位和深度，在CT 指引下經皮穿刺，進針時注意避免損及骨骼和大血管，在CT 引導下用活檢槍切割、留取病灶組織標本，并盡快送病理活檢，參照世界衛生組織推薦標準[7]，記錄病理分型結果。

記錄肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）不同病理分型患者血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1水平。分析血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1 對診斷肺腺癌、肺鱗癌及SCLC 的價值。在化療結束后4 周參照實體瘤療效評定標準[8]，記錄完全緩解（omplete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）及疾病進展（progression disease，PD）。分析化療前血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1 對預測肺癌化療療效的準確性。

1.4 統計學分析 選用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間行獨立樣本t檢驗，計數資料以（%）表示，組間行χ2檢驗，診斷和預測價值均采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析，結果以曲線下面積（area under curve，AUC）＞0.75為準確性高，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病理類型肺癌患者血清標記物比較 見表1。穿刺病理結果顯示腺癌38例，鱗癌30例，小細胞肺癌10例。三組不同病理分型肺癌患者血清NSE，SCC，CA125 及血清CYFRA21-1水平差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 不同病理類型肺癌患者血清標記物比較 （±s，ng/ml）

表1 不同病理類型肺癌患者血清標記物比較 （±s，ng/ml）

注：與肺腺癌比較，*P＜0.05；與肺鱗癌比較，#P＜0.05。

檢測指標 肺腺癌（n=38） 肺鱗癌（n=30） SCLC（n=10） F P NSE 10.93±6.41 12.17±5.59 20.23±8.09*# 8.627 0.000 SCC 3.91±1.02 8.86±3.24* 4.05±1.86# 44.832 0.000 CA125 56.37±20.16 27.25±11.39* 26.38±10.25* 31.864 0.000 CYFRA21-1 8.63±3.41 12.27±6.06* 5.01±0.95*# 11.480 0.000

2.2 血清標記物單項和聯合診斷不同病理分型肺癌的價值分析 見表2。以血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1水平為檢驗變量，分別以肺腺癌、肺鱗癌及SCLC 為狀態變量，繪制ROC。結果顯示血清CYFRA21-1（AUC=0.690，95%CI=0.546～0.807，P=0.009）,CA125（AUC=0.691，95%CI=0.533～0.781，P=0.020）對判斷肺腺癌具有一定應用價值，敏感度分別為0.813 和0.667，特異度分別為0.533 和0.700，截斷值分別為4.905 和45.620。血清CYFRA21-1（AUC=0.681，95%CI=0.561～0.801，P=0.006）,SCC（AUC=0.675，95%CI=0.557～0.794，P=0.008）及CA125（AUC=0.670，95%CI=0.550～0.791，P=0.010）對判斷肺鱗癌具有一定應用價值，敏感度分別為0.750，0.725，0.675，特異度分別為0.378，0.474和0.605，截斷值分別為5.77，2.38 和32.18。血清NSE（AUC=0.717，95%CI=0.493～0.941，P=0.027），CYFRA21-1（AUC=0.743，95%CI=0.602～0.884，P=0.014）,SCC（AUC=0.699，95%CI=0.531～0.867，P=0.043）對判斷SCLC 具有一定應用價值，敏感度分別為0.702，0.700和0.691，特異度分別為0.603，0.618和0.588，截斷值分別為15.82，5.30 和2.09。以截斷值為界對血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1 指標進行賦值，記錄各指標兩項或三項聯合對診斷肺腺癌、肺鱗癌及SCLC 的敏感度、特異度和準確度。

表2 血清標記物判斷肺腺癌、肺鱗癌及SCLC 的價值

2.3 血清標記物聯合判斷化療近期療效準確性 見表3。化療后肺腺癌、肺鱗癌及SCLC患者完全緩解（CR）病例數分別為9例、7例及2例。三種不同病理分型患者CR 率比較，差異無統計學意義（χ2=0.062，P=0.969）。分別以血清CYFRA21-1+CA125,血清CYFRA21-1+SCC 及血清CYFRA21-1+NSE 為檢驗變量，以是否達到CR 為狀態變量，繪制ROC，兩項聯合預測概率對判斷肺腺癌、肺鱗癌及SCLC 化療療效的AUC 分別為0.822，0.804 及0.772。

表3 血清標記物聯合判斷化療近期療效的ROC 分析

3 討論

我國肺癌病理類型以非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）為主，流行病學調查顯示腺癌在NSCLC 中的比例有上升趨勢[9]，而對于SCLC尚缺乏大樣本量數據報道。有關NSCLC 和SCLC 在治療方案方面也存在顯著差異[10]。因而，不同病理類型肺癌患者的早期診斷對后續治療至關重要。CA125是單抗OC125 相應抗原，在卵巢癌、結腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中均可呈現高表達[11-12]，后被用于肺癌診斷，本研究發現血清CA125 在不同病理類型肺癌中表達也呈現顯著差異，其中在肺腺癌中表達水平最高，與熊娟等[13]的報道結果一致，這可為肺腺癌的診斷提供依據，但單項檢測特異度有限。CYFRA21-1 是由細胞角蛋白可溶性片段及單克隆體結合而成的細胞角蛋白21 片段，肺癌細胞溶解時CYFRA21-1 被溶解入血清[14]。本研究發現CYFRA21-1 聯合CA125 診斷肺腺癌的準確性為0.801，提示聯合檢測對判斷腺癌準確性高。

另外，本研究發現CYFRA21-1在肺鱗癌中表達水平最高，進一步分析顯示CYFRA21-1 對判斷肺鱗癌的敏感度為0.750，但特異度較低。SCC 是肺癌診斷標記物，王媛媛等[15]報道顯示肺鱗癌患者SCC 水平顯著高于肺腺癌，這與本研究結果相符。GADGEEL 等[16]還認為SCC 是肺鱗癌的特異性標記物。本研究發現CYFRA21-1+SCC 診斷肺鱗癌的特異度達0.822，說明血清CYFRA21-1+SCC用于肺鱗癌診斷具有較高可行性。NSE 屬酸性細胞內酶，具有催化2-磷酸甘油酸裂解，加快糖酵解反應作用[17]。在肺癌發生發展過程中，腫瘤細胞糖蛋白異常表達，使血清NSE 水平相應升高，這種異常表達在SCLC患者中最為顯著。本研究也顯示SCLC患者血清NSE 水平顯著高于肺鱗癌和肺腺癌患者。此外，研究顯示CYFRA21-1在SCLC患者中表達水平最低，推測CYFRA21-1+NSE 聯合診斷有助于提高診斷準確性，研究結果也證實其準確性為0.817。本研究還發現三項聯合檢測較兩項檢測并不能提高診斷肺癌病理分型的特異度，且敏感度水平相近。因而，對于肺癌患者，通過觀察不同血清腫瘤標記物水平，進行兩項聯合檢測即可為病理分型診斷提供依據。此外，無論是NSCLC，還是SCLC，化療對于不同分期患者均具有重要意義，化療已成為肺癌最重要治療方法[18]。本研究發現，不同血清標記物水平還有助于化療療效的判斷，郭九玲等[19]也證實通過治療前后血清標記物水平變化有助于評估病情。本研究利用化療前血清標記物水平預測化療效果，結果顯示血清標記物聯合檢測不僅有助于病理分型的判斷，還有助于預測近期化療效果，這可為肺癌患者綜合治療方案的確定提供指導。

綜上，不同病理分型肺癌患者其血清標記物表達水平具有差異，通過檢測不同血清標記物表達水平有助于病理分型和近期化療效果的判斷。