胃癌患者血清CA724，NSE和PGR水平聯合檢測對腫瘤臨床病理分期及淋巴結轉移的診斷價值

徐翠香，王建華，武 敏，劉 宵，張麗潔，黃曉燕

（陜西省人民醫院a.陜西省感染與免疫重點實驗室；b.普外科；c.科研科；d.血液病研究室，西安 710068）

胃癌（gastric cancer,GC）是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率呈逐年上升趨勢，目前發病率在惡性腫瘤中排名第四[1]。最新數據顯示：每100 萬胃癌病例中我國占41%，遠高于歐美國家[2]。尤其是我國青藏高原地區，胃癌的死亡率居我國首位，達40.62/10 萬[3]。由于胃癌早期隱匿性強，約60%～70%患者確診即為中晚期[4]。胃鏡下組織病理檢查是診斷胃癌的“金標準”，但操作復雜有創，多數患者不耐受，且價格昂貴，在疾病早期診斷中應用受限[5]。胃癌晚期外科手術和抗腫瘤治療并不能明顯改善其不良預后，5年生存率僅為 5%～17%[6]。因此，提高胃癌早期診斷率，簡化診斷方式，推廣無創有效的診斷方法對胃癌患者的早期診斷、預防治療等有重要意義。

糖類抗原724（CA724） 是一種高分子量黏蛋白，在85%～90%的胃、結腸、卵巢等患者血清中表達，并且隨著胃癌患者臨床分期的進展，其血清CA724 水平也呈現顯著升高趨勢[7]，與胃癌淋巴結轉移也息息相關[8]。神經元特異性烯醇化酶（NSE）在神經組織內分泌組織中存在廣泛，在胃癌患者體內過度表達，可作為胃腸道腫瘤的進展評估[9]。近幾年發現血清胃蛋白酶原（PG）在胃部疾病診斷中的臨床價值較大，PG水平能夠反映出不同部位的胃黏膜形態以及功能，研究證實，通過檢測血清中PG Ⅰ,PG Ⅱ的含量，計算胃蛋白酶原比值（PGR）水平，可對早期胃癌進行診斷與評估[10]。雖然CA724，NSE和PGR 在胃癌的篩查診斷中均起到了一定作用，但單一檢測某一項指標特異度和敏感度都不高[11]。將三者進行聯合檢測，有望進一步提高胃癌診斷準確性。本實驗為探討CA724，NSE和PGR 在胃癌中的表達及聯合檢測的診斷效能進行了對比分析，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取陜西省人民醫院2017年4月～2019年4月經病理檢驗確診的84例胃癌患者（胃癌組）及80例胃良性病變患者（良性病變組）為觀察對象。胃癌組納入標準：①患者符合胃癌診斷標準[3]，且經病理檢驗確診；②患者心、腎、肺功能正常；③入組前未接受相關放療、化療、免疫治療；④預計生存期超3個月；⑤患者臨床資料完整。胃癌組排除標準：①伴血液系統、神經系統疾病；②并發其他惡性腫瘤；③妊娠期、哺乳期女性。胃癌組，男性51例，女性33例，年齡27～65歲，平均年齡46.14±4.28歲。腫瘤位置：賁門胃底部28例，胃體幽門部56例。TNM 分期：I 期14例，II 期21例，III 期34例，IV 期15例。淋巴結轉移：有53例，無31例。胃良性病變組患者入組前均經胃鏡與病理確診，排除癌前病變。胃良性病變分布為胃潰瘍（GU），男性18例，女性9例；慢性淺表性胃炎（CSG），男性21例，女性17例；慢性萎縮性胃炎（CAG），男性5例，女性10例。良性病變組，男性43例，女性37例，年齡24～67歲，平均年齡46.01±4.22歲，兩組患者性別、年齡對比差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。以上患者均知情同意并經陜西省人民醫院倫理委員會批準。

1.2 儀器與試劑 采用羅氏e601 電化學發光分析儀及其配套試劑測定CA724，采用ELISA法測定PGR 和NSE，試劑盒由芬蘭百得有限公司提供，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 方法所有患者禁食12h，次日早晨空腹抽取肘靜脈血3ml，標本采集后靜置2h，按2 500r/min 離心10min，離心半徑8cm，分離血清，放置在-70℃冰箱內待檢。陽性標準：PGR ＜4，CA724＞6.9U/ml，NSE＞17.0ng/ml。觀察指標如下：①比較CA724,NSE,PGR 在胃癌組和胃良性病變組中的表達。②比較胃癌組內I～II 期和III～IV 期患者CA724，NSE和PGR表達情況。③比較胃癌組內淋巴結轉移和無轉移患者CA724，NSE和PGR表達情況。④計算CA724，NSE和PGR 單項診斷及三項聯合診斷準確度、特異度、敏感度，其中準確度=（真陽性+真陰性）/總例數×100%；靈敏度=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%。特異度=真陰性/（真陰性+假陽性）×100%。

1.4 統計學分析 將研究數據納入SPSS21.0 統計學軟件中，計數資料用百分率（%）表示，使用χ2檢驗；計量資料用均數±標準差（±s）表示，使用方差分析進行組間比較，經t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃癌組和良性病變組血清CA724，NSE和PGR水平比較 見表1。胃癌組患者CA724，NSE和PGR水平與良性病變組對比，兩組間差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 胃癌組和良性病變組血清CA724,NSE和PGR水平比較（±s）

表1 胃癌組和良性病變組血清CA724,NSE和PGR水平比較（±s）

項目 胃癌組（n=84）良性病變組(n=80) t P CA724（U/ml） 47.58±3.17 16.84±3.04 63.327 ＜0.001 NSE（ng/ml） 67.49±6.79 18.76±6.17 48.026 ＜0.001 PGR 2.27±0.67 3.04±0.71 7.146 ＜0.001

2.2 不同胃癌臨床病理分期患者血清CA724,NSE和PGR水平比較 見表2。胃癌組中，III～IV 期患者血清CA724，NSE和PGR水平與I～II期患者比較，兩組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表2 I～II 期與III～V 期胃癌患者CA724,NSE,PGR水平比較（±s）

表2 I～II 期與III～V 期胃癌患者CA724,NSE,PGR水平比較（±s）

項目 I～II 期（n=35）III～IV 期(n=49) t P CA724（U/ml） 23.24±4.15 73.22±5.27 46.687 ＜0.001 NSE（ng/ml） 40.43±3.82 86.42±4.67 47.916 ＜0.001 PGR 3.24±0.64 1.43±0.37 16.358 ＜0.001

2.3 胃癌淋巴結轉移組患者與無淋巴結轉移組患者血清CA724，NSE和PGR水平比較 見表3。胃癌組中淋巴結轉移組患者CA724，NSE和PGR水平與無淋巴結轉移組患者比較，兩組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表3 胃癌淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組患者CA724,NSE,PGR水平比較（±s）

表3 胃癌淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組患者CA724,NSE,PGR水平比較（±s）

項目 無淋巴結轉移組（n=31）淋巴結轉移組(n=53) t P CA724（U/ml） 25.34±3.94 71.18±4.16 49.679 ＜0.001 NSE（ng/ml） 50.14±4.17 81.14±4.59 30.872 ＜0.001 PGR 3.38±0.29 1.76±0.36 22.573 ＜0.001

2.4 CA724，NSE和PGR 單項及三項聯合診斷效能比較 見表4。CA724，NSE和PGR 聯合診斷準確度、特異度、靈敏度與單項檢測比較，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 CA724，NSE和PGR 單項及三項聯合檢測準確度、特異度、靈敏度比較[%（n）]

3 討論

胃癌作為高發性消化系統惡性腫瘤，近幾年隨著人們飲食結構和生活習慣改變，其發病率有所上升。由于疾病早期癌細胞浸潤集中于胃黏膜及黏膜下層，無典型臨床表現，易被患者忽視，隨疾病進展就診時多處于中晚期，喪失最佳手術時機，5年內生存率較低，預后極差[1]?？梢?，探尋一種可靠的早期診斷方法對延長患者生存期，改善預后非常重要。

腫瘤標志物（tumor markers,TM）指特征性存在于惡性腫瘤細胞中，或由腫瘤細胞合成、釋放，或宿主對腫瘤刺激反應產生的物質，TM 可反映腫瘤發生、發展及監測腫瘤對治療的反應性[12]，其在腫瘤診斷中應用廣泛，且具有操作簡單、快速、非介入性等優點[13]。CA724 是具有雙抗原決定簇的糖蛋白類癌胚抗原物質，是檢測各種消化道腫瘤及胃癌的非特異性TM，可見于卵巢腫瘤、胃癌、結直腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤中。常青霞等[14]研究指出，CA724 與腫瘤大小、分期、轉移存在關聯，隨著胃癌患者TNM 分期升高，CA724表達水平越高。李果等[15]研究亦指出，胃癌患者血清CA724 水平顯著高于其他胃部疾病患者，其在胃癌診斷中的準確率、特異度及靈敏度分別為74.38%，90.51%和49.34%。本研究結果表明，胃癌組CA724 水平顯著高于良性病變組，且III～IV 期胃癌患者CA724水平明顯高于I～II 期患者，存在淋巴結轉移的胃癌CA724 水平明顯高于無淋巴結轉移胃癌患者，單項CA724 檢測在胃癌診斷中準確度、特異度及靈敏度分別為78.05%,75.00%和80.95%，其診斷效能與李果等[15]研究相符。

NSE是由神經元和神經內分泌細胞分泌而來的酸性蛋白酶，在小細胞肺癌、胃癌、Apudoma 神經內分泌腫瘤中具有診斷價值，但在胃癌診斷中特異性偏低。有研究指出[16]，胃癌患者血清NSE 水平明顯高于胃部良性疾病患者及健康者，且復發胃癌患者血清NSE 水平顯著高于無復發患者，提示NSE 在胃癌診斷中具有一定價值。本研究結果提示，胃癌組NSE 水平明顯高于良性病變組，且III～IV期胃癌患者NSE 水平明顯高于I～II 期胃癌患者，胃癌淋巴結轉移患者NSE 水平明顯高于無淋巴結轉移患者，提示NSE 在胃癌中存在診斷價值，且隨著腫瘤分期升高，NSE 水平越高。

PG包含PG I 和PG II兩個亞群，兩者均由胃底腺的主細胞及頸黏液細胞分泌，PG II 還由十二指腸腺及幽門腺分泌。絕大多數PG 會進入胃腔，僅有10%左右PG 經胃黏膜毛細血管進入血液循環，因此，通過測定血液中PG含量可反映胃黏膜形態及功能變化[17]。PG 在血液中較穩定，一旦胃黏膜發生病變，就會使PG 分泌細胞受累，造成血清PG 發生改變，相應PGR（PG I/PG II 比值）也會發生改變[18]。吳杰等[19]研究指出，PGR 在胃癌診斷中具有重要作用，當PGR ≤3，其在胃癌診斷中敏感度為80%，特異度為70%。楊朝美等[20]研究亦指出，PG I,PG II 和PGR 在ROC曲線下面積分別為0.586,0.724 和0.803，三者比較，PGR 在胃癌診斷中價值最高。本研究結果提示，胃癌組PGR水平明顯低于良性病變組，胃癌組中，III～IV 期患者PGR水平明顯低于I～II 期患者，淋巴結轉移者PGR水平明顯低于無淋巴結轉移者，在胃癌診斷中準確度、特異度、靈敏度分別為73.78%,72.50%和75.00%，其研究結果與吳瓊等[21]研究基本相符。另有研究表明[22]，由于TM 具有特異度和靈敏度局限性，單一TM 對惡性腫瘤早期診斷價值有限。吳永偉[23]等通過分析癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）與PG I,PG II,PGR 聯合檢測在胃癌早期診斷中的價值，結果提示，六項聯合檢測敏感度及特異度分別為86.3%，97.5%，均顯著高于各項單獨檢測。

本研究結果提示，CA724，NSE和PGR 聯合檢測，在胃癌診斷中的準確度、特異度及靈敏度分別92.68%,88.75%和96.43%，均明顯高于單一檢測，提示三種TM 聯合檢測的診斷效能較好。

綜上所述，CA724,NSE和PGR 在胃癌患者中表達異常，并能反映胃癌臨床分期及淋巴結轉移程度，且三項聯合檢測具有較高診斷效能，可為胃癌診治提供可靠參考。