鼻咽癌的治療進展

陳曉鐘 黃爽

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種具有明顯地域及種族差異的疾病，其中東南亞地區及蒙古人種發病率最高。2018年全球新確診NPC 129 000例，其中約60 000多例在中國[1]。廣東及廣西發病率最高，浙江省也是NPC的高發區之一，年發病達3 000例以上，浙江省腫瘤醫院年收治1 200例左右。放療是NPC的主要治療手段，早期采用單純放療，局部晚期采用以放療為主的綜合治療。隨著調強放療技術的普及和綜合治療的應用，NPC患者的局部控制率達90%以上，5年生存率超過80%[2]。隨著生存期的延長，對精準放療和生活質量的要求顯得越來越重要。而高遠處失敗率的局部晚期和遠處轉移的NPC成為目前治療中面臨的最大挑戰。本院720例NPC調強放療結果顯示，治療失敗的患者中有54.1%為遠處轉移[3]。此外，約4%～10%的患者初診時就已出現遠處轉移，即使接受足療程的全身治療，預后仍然較差。隨著多種免疫治療藥物的上市和維持治療的應用，轉移性NPC的治療有了新的選擇和治療模式，療效也較前提高。本文就放療、免疫治療及維持治療等熱點問題對近年來NPC診療中的新進展作一述評。

1 放療

基于光子的放療技術從常規二維放療、三維適形發展到可以調控范圍和劑量的調強放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT），精準度得到顯著改善。一項納入3 570例NPC患者的Meta分析發現，調強放療不僅能夠提供更好的局部控制和總生存率，對于放射性顳葉損傷、張口困難等毒副反應發生率也有明顯的降低[4]。雖然基于光子的調強放療仍是目前的主流放療技術，但近年來質子、碳離子放療也開始應用于臨床。質子、重離子具有獨特的Bragg峰，能夠將更高劑量集中在腫瘤區域，周圍正常組織劑量快速跌落，從而進一步提高療效和保護正常組織，尤其是應用在局部復發NPC的治療中。Hu等[5]在2015—2017年用碳離子放療技術治療了75例局部復發NPC患者，給予總劑量50～66 GyE（2.0～3.0 GyE/F/d）后1年總生存率為98.1%，局部無復發生存率為86.6%。但值得注意的是該研究中有7例患者（9.3%）發生了黏膜壞死（包括1例致命出血）。雖然質子及碳離子放療在NPC中具有較好的療效，但未來仍需要更多的臨床數據提供長期的療效和安全性證據。

盡管放療技術進步帶來了療效的提高，但放療成功的關鍵仍取決于對治療靶區的精確確定和劑量的準確給予。個體化的精準放療可以通過功能影像的劑量雕刻實現。劑量雕刻放療（dose-painting IMRT，DP-IMRT）由Ling等[6]在2000年首先提出的，是指通過功能影像了解腫瘤內部組織分化、代謝等生物學特性的差異，相應地精準調整腫瘤內部劑量給予放療[7]。此后Chao等[8]發現在頭頸部腫瘤的乏氧區域，選擇性地提高劑量到80 Gy可以減輕輻射抵抗，達到提高療效的目的。目前，DPIMRT主要通過18f-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET）和功能性MRI（包括DCE-MRI、DW-MRI、MRS等）等來實現。部分學者在NPC中應用劑量雕刻放療取得了較好的療效[9-10]。Liu等[10]收集了213例Ⅲ～Ⅳa期的NPC患者隨機進入試驗組（PET/CT引導下DPIMRT，101例）和對照組（CT引導下IMRT，112例）。對于T1～2和T3～4的患者，試驗組GTV-PET劑量分別提高至DT 75.2 Gy/32 F和77.55 Gy/33 F；而對照組的大體腫瘤區域（PGTV）劑量為 70.4～72.6 Gy/32～33 F。兩組的完全緩解（CR）率分別為99%和92.9%（P=0.037），FDG-PET/CT引導的DP-IMRT顯著提高了3年的局部無失敗生存率（local failure-free survival，LFFS）（98.8%比91.3%，P=0.032）、局部區域無失敗生存率（local regional failure-free survival，LRFS）（97.2%比 91.2%，P=0.049）、無遠處轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）（92.9%比 87.4%，P=0.041）和總生存（overall survival，OS）（91.8%比 82.6%，P=0.049），且并未增加毒副反應發生率。2020年ASCO報道的一項前瞻性研究，納入241例Ⅲ～Ⅳa期NPC患者隨機分為A、B組，A組（120例）采用磁共振擴散加權成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DWI）引導下的 DP-IMRT，B組（121例）采用常規CT引導的放療，發現基于DWI的靶區劑量可以增高5 Gy；在24個月的中位隨訪時間內，A組的2年LRFS（100%比96.4%，P=0.023）、2年 DMFS（97.7%比 90.4%，P=0.004）、2年 DFS（92.8%比86.1%，P=0.005），及 2 年 OS（100%比 96.7%，P=0.005）均顯著高于B組。該研究認為，DWI引導的DP-IMRT也是DFS和DMFS的獨立預后因素，可以提高局部晚期NPC的療效且不增加治療毒性。除了功能MRI及PET/CT外，PET/MR也可以用于DP-IMRT。本院也開展了相關研究，Cao等[11]回顧了21例接受PET-MR檢查的NPC患者圖像，基于PET/MR，通過聚類分析、深度學習獲取的腫瘤代謝相關區域，是NPC放療劑量雕刻的潛在靶區。目前正在開展大樣本的研究。雖然NPC的DPIMRT是非常具有前景的放療技術，但功能影像的信號強度和治療劑量之間的依賴關系仍是未知的，還有很多需要解決的有待前瞻性研究來證實。

2 免疫治療

近年來免疫治療藥物在惡性腫瘤的治療中取得了突破性進展，抗程序性死亡受體-1（PD-1）免疫治療已經成為復發轉移性頭頸鱗癌的標準治療。對于轉移性NPC，雖然吉西他濱聯合順鉑（GP）方案已經成為一線治療選擇[12]，但治療療效仍然欠佳。由于NPC豐富的免疫細胞間質浸潤和EBV抗原表達的特性，為免疫治療提供了良好的治療靶點。2017年，Keynote-028研究首先報道了帕博利珠單抗在復發轉移鼻咽癌（recurrent/metastasis NPC，RM-NPC）中良好的抗腫瘤療效活性及安全性[13]。此后，多種免疫治療制劑在轉移性NPC中開展了臨床研究，包括 NCI-9742[14]、SHR-1210-101[15]等，其研究特點及治療反應見表1。目前納入NPC數量最多的Polaris-02研究對190例入組患者采用單藥JS001治療，總反應率（overallresponserate，ORR）為20.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為 41.6%；中位 OS達17.4個月，達到主要研究終點[16]。其中116例三線及以上治療的RM-NPC的ORR為21.6%，mDOR高達21.5個月，mOS達15.1個月。4級及5級嚴重不良事件發生率分別為4.2%和3.7%?；谏鲜龈黜椗R床研究結果，NCCN NPC治療指南推薦納武利尤單抗用于復發/轉移非角化癌患者，帕博利珠單抗用于程序性死亡受體-1配體（PD-L1）表達陽性的復發/轉移患者；而2020 CSCO指南也推薦免疫治療作為復發轉移NPC的二線治療選擇，但以上均為2B類證據，仍需等待上述研究的最終結果公布。

盡管免疫治療已經成為轉移性NPC的治療新選擇，但對于多線治療失敗后的NPC單藥治療的有效率僅20%～30%。因此，多項研究嘗試將免疫治療聯合化療應用于轉移性NPC的一線治療。Fang等[15]卡瑞利珠聯合GP方案一線治療RM-NPC的初期報道中，23例患者ORR高達91%，1年PFS為61%。該研究目前已完成250例入組，結果尚未公布。由于前期抗PD-1抗體良好的抗腫瘤活性和安全性，多項與標準治療比較的Ⅲ期臨床試驗均在進行中。Keynote-122（NCT02611960）旨在評估Pembrolizumab單藥治療與研究者選定的最佳方法（包括卡培他濱、吉西他濱或多西他賽）對經治NPC患者的療效。而另外兩個試驗（NCT03581786和NCT03924986）擬探索抗PD-1抗體聯合GP方案對比標準GP方案的療效。從部分研究的中期報道推測，免疫治療聯合GP方案化療是一個具有前景的治療選擇，或可取代GP方案成為新的轉移性NPC一線標準方案，但仍需等待最終研究結果提供證據。

表1 目前免疫治療在NPC中的臨床研究匯總

除了抗PD-1單藥及聯合化療應用外，多個臨床研究也開始探索雙藥雙抗、單藥雙抗如PD-1與PD-L1、PD-1與CTLA-4等，以及免疫治療與靶向治療等組合應用，以期在進一步降低毒性的情況下提高療效，目前研究均在進行中。這些新的探索將給NPC的后線治療提供更多新的方向。

3 維持治療

維持治療是指一定周期一線治療后，對至少獲得疾病穩定（SD）的患者繼續進行特定方案治療，用藥至疾病進展（PD）或不能耐受[17]。傳統治療模式是一線治療后“觀察并等待”，待患者出現PD后再進行二線治療，此時由于疾病進展導致腫瘤負荷的增加及體能和耐受的下降使部分患者失去了進一步治療的機會。維持治療模式則可使更多患者在較好的耐受性及較低的腫瘤負荷狀態下接受有效、低毒的持續治療，延長疾病緩解期，提升疾病控制率。盡管維持治療已被廣泛用于結直腸癌[18]、肺癌[19]等實體腫瘤，但NPC中的應用還缺乏標準。因此部分學者開始探索在標準治療基礎上增加維持治療的新模式來降低NPC患者的遠處失敗率，提高無病生存率。

NPC維持治療常用于兩類患者。一類是轉移性NPC，盡管GP方案化療明顯改善了轉移性NPC的療效，但中位無進展生存僅有6～10個月，總生存時間僅11～28個月[12]。第二類是高遠處轉移風險的局部晚期NPC。既往研究中常用的高風險因素主要有：淋巴結＞6 cm或伴鎖骨上轉移，多發淋巴結轉移且其中一個≥4 cm，局部晚期伴多發淋巴結；治療后的EBV-DNA持續陽性等。Cheng等[20]隨訪了149例局部晚期NPC發現N0～1、N2及 N3亞組 3年 DMFS分別為 92%、84%和 56%（P=0.003）。臨床研究中希望通過2～4周期輔助化療來降低遠處轉移率，但近年來多個NPC輔助化療的隨機對照研究[16，21]均沒有獲得預期結果。陰性結果的主要原因可能在于：沒有對患者進行篩選分層以及輔助化療毒性較大，完成率低。

維持治療通常選用的藥物具備有效低毒、簡單方便等特點，包括靜脈用藥，口服用藥，靶向及免疫藥物維持，可以單獨用藥或多類藥物聯合應用。1999年Hong等[22]首次對MAP方案化療后至少SD的轉移性NPC氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣方案維持至PD，平均維持周期38周，中位PFS和OS為11.6和18.1個月，奠定了氟尿嘧啶類藥物維持治療的基礎。2003年Lin等[23]采用順鉑聯合5-FU及亞葉酸鈣的方案對41例高危NPC患者維持18周；同時選取88例NPC作為觀察組。維持與觀察組復發率分別為45.5%、71.2%；5年OS為71.6%、28.7%（P＜0.0001），維持治療完成率達88%，遠超之前多項Ⅲ期研究中輔助化療的40%～70%。隨著氟尿嘧啶類衍生物的應用，方便、低毒的口服藥物被更多人采用。一項關于患者對維持治療態度的探索性研究顯示，口服藥物成為患者首選的維持治療給藥模式[24]。因此，為了進一步提高耐受性，2014年Lin等[25]納入85例放療后1周EBV-DNA持續陽性的局部晚期NPC，中位隨訪70個月后，與不維持治療的患者比較，接受口服優福定維持治療1年患者的5年OS和MFS明顯提高（71.6%比28.7%，P＜0.0001；71.9%比 34.6%，P＜0.008）。由于 EBV-DNA的監測條件和閾值標準尚未統一，Liu等[26]采用淋巴結大小作為高危標準，入組了403例高危NPC，口服優福定1年對比隨訪觀察，隨訪72個月，維持組的腫瘤復發明顯低于對照組（45.5%比71.2%，P=0.0323）；5年OS和MFS明顯提高（71.6%比28.7%，P＜0.0001和71.9%比 34.6%，P＜0.008），毒副反應可耐受。Zhang等[27]對 N3期NPC患者采用S1維持治療，也獲得良好的療效及耐受?？梢姡诜蜞奏ぱ苌锏扔糜谵D移性或者高危局部晚期NPC的維持治療耐受性較好，能明顯提高DMFS和OS。但目前研究證據級別不高，仍需前瞻性多中心研究提供更高級別的證據。

除了靜脈和口服化療藥物，免疫制劑在單藥或聯合化療治療RM-NPC中也是采用了維持治療的概念，免疫單藥維持至疾病進展或不可耐受。在高危局部晚期NPC治療中，部分臨床試驗也開始使用免疫藥物進行維持治療以求降低遠處轉移率（見表2）。中山大學腫瘤中心的在研臨床研究（NCT03427827），擬入組400例高危NPC患者，放化療后隨機接受12周期的PD-1維持或隨訪觀察。另一項Ⅱ～ⅣB期NPC患者放化療后接受Nivolumab維持11周的研究（NCT03267498）也在進行中，期待未來這些研究結果為免疫制劑在維持治療中的應用提供新的證據。

表2 部分注冊在研的NPC維持治療相關臨床研究

4 小結與展望

隨著放療技術和設備等進步，NPC的療效得到了明顯提升，放療逐步進入個體化精準放療時代。而免疫治療等新型藥物的應用和組合也給轉移性和高危局晚期NPC帶了新的治療選擇，進一步減少了遠處轉移的風險。目前多個新藥新技術的臨床研究仍處在探索時期，但就初步結果來看，這些研究結果勢必將改變目前NPC的治療現狀，給臨床帶來新的治療格局和治療標準，也給患者帶來新的希望。

（本文由浙江省醫學會推薦）