葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭療效與安全性的Meta分析

喬利杰，李 彬，朱明軍，王新陸，于 瑞，郝軒軒，衛靖靖，馬 騰

心力衰竭是指由多種原因引起的心臟結構改變、功能異常致使心室充盈受損、射血能力下降等一系列復雜的臨床綜合征。據《中國心血管病報告2018》顯示，目前我國心力衰竭患病人數高達450萬人，且發病率呈逐年上升趨勢[1]。心力衰竭病人面對的往往是頻繁的住院治療、高額的醫療費用及縮短的預期壽命，給病人身心造成了極大的負擔[2]。如何有效防治心力衰竭，提高病人生存質量，成為科研及臨床亟待解決的難題。現代醫學治療心力衰竭以改善血流動力學，阻斷神經內分泌系統過度激活，調節代謝，延緩心肌重構為主，但使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等藥物，容易造成用藥抵抗[3]，且在此基礎上加用其他西藥無法提高臨床療效。隨著大量研究的開展，發現中醫藥在治療心力衰竭方面具有多靶點、多途徑的獨特優勢，可提高臨床療效及安全性，已成為一種新思路、新趨勢。葶藶大棗瀉肺湯是治療心力衰竭的有效、常用方劑，已有多項試驗報道了其治療心力衰竭的臨床療效，但文獻質量普遍較差，樣本量不足，缺乏系統性評價。因此，本研究通過對所有應用葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的臨床隨機對照試驗(RCT)研究進行Meta分析，對其臨床療效與安全性進行質量評價，為擴大臨床使用范圍提供有力的循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的RCT(單盲、雙盲均可)；②研究對象不限年齡、性別、民族，符合心力衰竭診斷標準，按照美國紐約心臟病協會 (NYHA)心功能分級，心功能為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級，因各種原因導致心力衰竭的病人；③研究中，對照組為常規治療，試驗組在對照組基礎上加用葶藶大棗瀉肺湯加減；④提供可測的結局指標為臨床療效、心功能療效、左室射血分數、不良反應發生率等。

1.1.2 排除標準 重復發表者；對照設計不符合要求者；數據不完整或有誤者；尚未公開發表者。

1.2 文獻檢索 檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WangFang)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、PubMed、Web of Science、 Cochrane Library 6個電子數據庫，檢索時間自建庫至2019年5月1日，所有應用葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的RCT，嚴格根據納入與排除標準進行篩選，應用Review Manager 5.3軟件對合格文獻進行Meta分析。中文檢索詞為：“葶藶大棗瀉肺湯”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”，英文檢索詞為：“Tingli Dazao Xiefeitang”“heart failure”“HF”“cardiac failure”。根據各數據庫的不同情況，采用主題詞聯合關鍵詞、自由詞進行綜合檢索。

1.3 文獻篩選與信息提取 根據文獻納入與排除標準，由兩名研究員單獨閱讀標題及摘要，初步篩除不符合要求的文獻后，閱讀文獻全文，篩選出符合要求的文獻，并進行信息提取及交叉核對，制成文獻信息提取表。如遇分歧，再由第三人協助裁定。提取文獻信息包括作者及發表年份、研究對象、干預措施、療程及觀察指標等。

1.4 文獻質量評價 根據Cochrane系統評價手冊 5.1.0版，采用Cochrane風險偏倚評估工具，對所納入的文獻進行質量評價。評價內容包括：隨機序列的產生；分配隱秘；實施盲法；結局數據的完整性；選擇性報告；其他偏倚。

1.5 文獻質量評分 應用改良后的Jadad量表[4]對合格文獻進行質量評分，1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.6 統計學處理 應用Review Manger 5.3軟件進行數據分析。二分類變量以比值比(odds ratio， OR)進行分析，連續性變量以均方差(mean difference， MD)進行分析。各效應量均采用95%置信區間(confidence interval， CI)表示。用I2與Q統計量評價異質性大小。若I2≤50%、P>0.1，認為研究間異質性較小，則選用固定效應模型；若I2>50%、P≤0.1，認為研究間異質性較大，首先分析導致異質性的原因，選用隨機效應模型進行分析。若數據無法合并則采用描述性分析。若某項指標研究文獻超過10篇，可通過漏斗圖分析數據是否存在偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索數據庫，共獲得文獻217篇，均為中文文獻，去除重復后獲得文獻67篇，經閱讀題目、摘要初篩及閱讀全文復篩后，最終獲得合格文獻6篇[5-10]，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究文獻的基本特征 本研究共納入文獻6篇[5-10]，總計472例，其中試驗組236例，對照組236例。對6篇文獻進行Jadad評分，均為低質量文獻。詳見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

(續表)

2.3 文獻質量評價 本研究文獻均提及隨機分組，但未對隨機分組方式進行具體描述；所有研究均對試驗組、對照組的干預措施及結局指標進行了具體介紹，有1項[10]研究存在病人脫落情況，但未明確描述脫落原因。所有文獻均未提及分配隱藏方式、是否實施盲法，均因信息不全，無法判斷有無其他偏倚。納入研究偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 共有5項[5-7，9-10]研究對臨床療效進行了評價，納入病人392例，其中試驗組196例，對照組196例。結果顯示：納入研究間統計學異質性較小(P=0.25，I2=26%)，故采用固定效應模型進行分析，Meta分析顯示：OR=2.53，95%Cl(1.37，4.66)，P=0.003，詳見圖3。提示與對照組治療方案相比，葶藶大棗瀉肺湯加減治療可提高心力衰竭臨床療效。

圖3 兩組臨床療效比較的森林圖

2.4.2 心功能療效 共有2項[5，8]研究對心功能療效進行了評價，納入病人160例，試驗組80例，對照組80例。結果顯示：納入研究間統計學異質性可接受(P=0.48，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析，Meta分析表明：OR=3.17，95%Cl(1.09，9.25)，P=0.03。詳見圖4。提示與對照組治療方案相比，葶藶大棗瀉肺湯加減治療可改善心力衰竭病人的心功能。

圖4 兩組心功能療效比較的森林圖

2.4.3 左室射血分數 共有2項[5-6]研究對左室射血分數進行了評價，納入病人150例，其中試驗組75例，對照組75例。結果顯示：納入研究間統計學異質性較大(P=0.07，I2=70%)，這可能與干預措施、觀察療程的長短、檢測方法的不同以及納入的樣本量不足有關。采用隨機效應模型合并分析后，Meta分析顯示：MD=2.06，95%Cl(-2.49，6.61)，P=0.37。詳見圖5。提示與對照組治療方案相比，葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭病人，左室射血分數差異無統計學意義。

圖5 兩組左室射血分數比較的森林圖

2.4.4 不良反應發生率 共2項[6，9]研究提及不良反應，納入病人150例，其中試驗組75例，對照組75例。結果顯示：納入研究間統計學異質性較高(P=0.11，I2=61%)，考慮與導致心力衰竭的基礎疾病不同、觀察療程的長短、指標檢測方法不同以及樣本量不足有關。采用隨機效應模型合并分析后，Meta分析顯示：OR=0.53，95%Cl(0.13，2.10)，P=0.37。詳見圖6。提示與對照組治療方案相比，葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭病人，不良反應發生率差異無統計學意義。

圖6 兩組不良反應發生率比較的森林圖

3 討 論

中醫學古籍中并無現代醫學所述心力衰竭病名的明確記載，而將其歸屬于“心悸”“心水”“心痹”“喘證”“水腫”“痰飲”等范疇[11]。多因飲食不節，情志失調，勞逸失度，年老體弱，外邪侵襲所致，病位在心，涉及肺、肝、脾、腎等臟。發病以心氣虛為主，氣虛無以推動血液運行，血不利則為水，血瘀、痰濁、水濕隨之而生，久之心陽、心陰虛衰，發為心衰之證[12]。氣虛血瘀貫穿了心力衰竭病情始終，痰飲水停則是其最終產物[13]，故治療心力衰竭可采用益氣活血、瀉肺利水之法，并已廣泛用于臨床中。高濤等[14]對益氣溫陽活血利水中藥聯合西藥治療慢性心力衰竭的有效性及安全性進行質量評價研究顯示，補氣利水活血類中藥可明顯改善心力衰竭病人中醫證候療效及心功能療效，提高左室射血分數，降低N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。王巍等[15]觀察了瀉肺利水合劑干預氣虛水飲內停型心力衰竭病人，臨床療效優于對照組。

葶藶大棗瀉肺湯原方由葶藶子、大棗兩味藥組成，具有瀉肺行水、下氣平喘之效，可見于張仲景《金匱要略》載：“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之”“肺癰，喘不得臥，葶藶大棗瀉肺湯主之”，用于治療支飲或肺癰中邪實氣閉、喘不得臥等癥[16]。葶藶大棗瀉肺湯是治療心力衰竭的經典方劑。現代藥理研究表明葶藶子及其提取物具有強心、利尿、改善微循環、抑制心室重構、保護心肌細胞等作用[17-18]，這與中醫治療心力衰竭以益氣活血利水為則基本相符。牟德華等[19]研究表明大棗中的環磷酸腺苷可改善心肌缺氧、擴張冠狀動脈、增強心肌收縮力、增加心排血量。目前已有多項研究證明葶藶大棗瀉肺湯治療心力衰竭的有效性。王鑫等[20]將慢性心力衰竭病人隨機分為兩組，對照組給予西藥常規治療，試驗組在對照組治療基礎上加用真武湯聯合葶藶大棗瀉肺湯，治療4周，結果顯示兩組臨床療效有效率、左室射血分數、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平均有改善，試驗組療效優于對照組。此類臨床報道雖多，但文獻質量參差不齊，所述觀點難以具有代表性及說服力。本Meta分析研究對所有應用葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的文獻進行評價，對增強治療心力衰竭有效性及安全性的說服力至關重要。

本研究共納入6篇文獻，結果顯示，與對照組相比，在基礎治療上加用葶藶大棗瀉肺湯加減更能提高臨床療效，改善心功能，但對左室射血分數及不良反應發生率改善情況仍需進一步探討。本研究存在局限性：①葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的RCT數量有限，且均為中文文獻，樣本量小，文獻質量較差，導致研究結果整體說服力下降。②所有文獻均有不同程度的信息缺失，如隨機分組方式、盲法的實施、人員脫落情況等，使分析結果可能存在偏倚。③由于本研究未限定引起心力衰竭的具體原因，受試者年齡、干預措施及合并疾病的不同，可能造成臨床異質性較大。

雖然本研究局限性較大，但仍對臨床選用葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭具有一定的參考價值。在今后的研究中，應盡量開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機雙盲臨床對照試驗來驗證結果，提高原始研究質量，保證數據的完整性，為中醫藥防治心力衰竭提供強有力的循證依據。