桃紅四物湯加減對組合式外固定架治療股骨轉子間骨折患者凝血功能的影響*

河北中醫學院研究生學院

董少陽 薛鵬宇 張毅立 陳寶生 田雅峰△ 楊名帥△ 樊金瑞 楊易朋 (石家莊 050091)

提要 目的：探究桃紅四物湯加減對經組合式外固定架治療的股骨轉子間骨折患者凝血四項、血小板(PLT)、D-二聚體(D-D)的影響。方法：回顧性分析2018年5月至2020年5月于河北省中醫院骨科經組合式外固定架住院治療的75例股骨轉子間骨折患者的臨床資料，經低分子肝素鈣干預治療36例患者作為對照組，在此基礎上聯合桃紅四物湯加減預防治療的39例患者作為觀察組。比較2組患者術前1 d、術后1 d、術后3 d和5 d的各指標變化情況。結果：2組患者術后血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)較術前均增加，纖維蛋白原(FIB)、PLT、D-D均較術前有所減少，P<0.05，說明2組組內每個指標各個時間點相互比較，差異具有顯著性。2組PT、FIB、D-D術后5 d比較，差異具有顯著性(P<0.05)；2組APTT、PLT術后3 d、術后5 d分別相比，差異有顯著性(P<0.05)；其余時間點2組相比差異無顯著性(P>0.05)。2組TT治療前后差異均無顯著性(P>0.05)。PT、APTT、D-D經檢驗后，組別與時間存在交互效應，說明不同時間點的各個指標隨分組的不同而不同，差異具有顯著性(P<0.05)。且觀察組的術后并發癥的發生率明顯低于對照組。結論：桃紅四物湯加減方聯合低分子肝素鈣可以明顯改善老年股骨轉子間骨折術后凝血指標水平、降低PLT及血漿D-D水平，改善凝血功能以減少血栓形成所引起的并發癥。

隨我國人口老齡化加劇，骨質疏松患者增多，老年股骨轉子間骨折發生率逐漸增加。開放內固定術往往會增加血栓形成的風險，如下肢深靜脈血栓、肺栓塞等。隨著科學技術的進步，有相關研究證實[1]，組合式外固定架是一種有效的減少股骨轉子間骨折患者術中及術后并發癥的手段。目前臨床上主要采用的預防治療為低分子肝素，但效果并不是十分理想，而中醫藥的介入則獲良好的臨床療效，中醫治療成為預防血栓形成的手段之一[2-3]。本研究，為探究中醫藥是任何預防血栓形成，回顧性地研究桃紅四物湯對經組合式外固定架治療的股骨轉子間骨折患者凝血四項、血小板(PLT)、D-二聚體(D-D)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2018年5月至2020年5月于河北省中醫院骨科住院治療的75例股骨轉子間骨折患者的臨床資料，經低分子肝素鈣預防干預的36例患者作為對照組,在此基礎上聯合桃紅四物湯加減治療的39例患者作為觀察組。2組在年齡、身高、體質量均符合正態分布，方差齊，經統計學分析P>0.05，2組差異無顯著性，具有可比性。2組性別、骨折AO分型分布，采用卡方檢驗，P>0.05，差異無顯著性，具有可比性。詳見表1 。

表1 2組患者一般資料情況

1.2 納入標準 ⑴經影像學X線檢查符合股骨轉子間骨折診斷；⑵單側股骨轉子間骨折；⑶經組合式外骨架治療；⑷患者年齡60～90歲之間；⑸可耐受口服中藥者 ⑹骨折后1周內行手術治療。

1.3 排除標準 ⑴術后采用其他治療糾正貧血者；⑵未按照規定口服中藥者；⑶合并其他部位骨折者；⑷伴有嚴重血液系統疾病；⑸肝腎功異常；⑹術前已患有下肢血管疾病或深靜脈血栓形成者；⑺入院前1周接受過肝素、低分子肝素以及纖維蛋白溶解劑治療者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 手術方法：患者仰臥于手術臺上，選擇連續硬膜外麻醉或局部麻醉，然后于C型臂透視下進行閉合手法牽引復位。復位效果滿意后，助手穩定好骨折斷端，術者則在皮膚表面與股骨頸走向平行處放置一枚體表定位針，以C型臂透視的圖像為依據，確定3枚4 mm斯氏針的深度與角度。3枚斯氏針成“品”字結構置于股骨頸內，三者的尖頂距均>5 mm，力求于C型臂透視下取得滿意的斯氏針位置結構。然后在股骨干上距離最遠端斯氏針10 cm的位置，穿透對側骨皮質垂直置入2根6.5 mm半螺紋針。最后進行各連接桿及針尾部的固定。

2.1.2 對照組：術后則采用低分子肝素鈣進行干預，并正確指導患者進行術后患肢活動，以促進患者的功能恢復，減少術后不良反應的發生。

2.1.3 觀察組：在對照組的基礎上，加以桃紅四物湯加減治療。方藥：桃仁12 g，紅花10 g，當歸15 g，川芎10 g，赤芍12 g，丹參15 g，熟地黃20 g，黃芪30 g，土鱉蟲10 g，地龍15 g，牛膝12 g。加減：腎陽虛明顯者加附子、肉桂、巴戟天、補骨脂以溫養腎陽；偏于腎陰虛者加龜板、女貞子、生地黃以滋養腎陰；瘀血重者加乳香、沒藥、水蛭以活血化瘀、消腫生肌。水煎服，日1劑，分早晚2次溫服。口服中藥湯劑7 d為1療程。(注意用藥時間：術前3 d到術后11 d口服中藥湯劑，總共2個療程)。

2.2 觀察指標

2.2.1 手術前后血漿D-D及凝血四項水平變化情況：采用Remisol儀器測定血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)水平；以酶聯免疫吸附法檢測血漿D-D水平，具體操作以購自上海酶聯生物科技有限公司的相關試劑盒說明書進行。

2.2.2 手術前后血小板(PLT)的變化情況： 采用血液分析儀BC6800PLUS測定PLT計數，具體操作以說明書為準。

2.2.3 術后并發癥的發生情況：肌間靜脈血栓、下肢深靜脈血栓、肺栓塞。

3 結果

3.1 2組患者不同時點血漿PT水平情況 術前1 d、術后1 d、術后3 d，2組間的PT值差異無顯著性(P>0.05)；術后5 d，2組間的PT值差異有顯著性(P<0.05)。詳見表2。2組數據治療前后均符合正態分布、方差齊，重復測量方差分析顯示時間效應F=151.57，P=0.00<0.05，說明時間對各組PT變化的影響存在統計學意義；時間*分組F=3.88，P=0.01<0.05，時間與分組之間存在交互效應，說明不同時間點的PT隨分組的不同而不同，差異有顯著性。

表2 2組患者不同時點的PT情況的比較

圖1 2組PT治療前后對比

由圖1 治療前后2組PT對比可知，2組治療后PT均有所上升，但觀察組治療后PT上升的更快，且術后5 d，上升幅度更明顯，療效更顯著，差異具有顯著性。

3.2 2組患者APTT水平情況 術前1 d、術后1 d，2組間APTT值變化，差異無顯著性(P>0.05)；術后3 d、術后5 d，2組間APTT值差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表3。2組數據治療前后均符合正態分布、方差齊，重復測量方差分析顯示時間效應F=82.25，P=0.00<0.05，說明時間對各組APTT變化的影響存在統計學意義；時間*分組F=5.45，P=0.00<0.05，時間與分組之間存在交互效應，說明不同時間點的APTT隨分組的不同而不同，差異具有顯著性。

表3 2組患者不同時點的APTT情況比較

圖2 2組APTT治療前后對比

由圖2治療前后2組APTT對比可知，2組APTT治療后均有所上升，但2組的變化趨勢存在差異，觀察組治療后APTT上升的更快，上升幅度更明顯，療效更顯著，差異具有顯著性。

3.3 2組患者TT水平情況 治療前后，2組間TT值變化，差異無顯著性(P>0.05)。重復測量方差分析中，主體間效應檢驗值F=0.63，P=0.43>0.05，差異無顯著性。詳見表4。由圖3治療前后2組TT對比可知，2組TT治療后均有所上升，但2組上升幅度無明顯差異，2組均隨著用藥時間的延長TT值逐漸增加。2組數據治療前后均符合正態分布、方差齊，重復測量方差分析顯示時間效應F=86.75，P=0.00<0.05，說明時間對2組TT變化的影響存在統計學意義；時間*分組F=2.12，P=0.11>0.05，時間與分組之間無交互效應，差異無顯著性。

表4 2組患者不同時點的TT情況比較

圖3 2組TT值治療前后對比

3.4 2組患者FIB水平情況 術前1 d、術后1 d、術后3 d，2組間FIB差異無顯著性(P>0.05)；術后5 d，2組間差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表5。2組數據治療前后均符合正態分布、方差齊，重復測量方差分析顯示時間效應F=50.87，P=0.00<0.05，說明時間對各組FIB變化的影響存在統計學意義；時間*分組F=1.24，P=0.30>0.05，時間與分組之間不存在交互效應，說明差異無顯著性。

圖4 2組FIB治療前后對比

由圖4治療前后2組FIB對比圖可知，2組FIB治療后均有不同程度的下降，但觀察組治療后FIB下降的更低，下降幅度更明顯，療效更顯著，差異具有顯著性。

3.5 2組患者PLT計數情況 術前1 d、術后1 d，2組的2個時間點PLT，差異無顯著性(P>0.05)；術后3 d、術后5 d，2組間差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表6。2組數據治療前后均符合正態分布、方差齊，重復測量方差分析顯示時間效應F=424.96，P=0.00<0.05，說明時間對各組PLT變化的影響存在統計學意義；時間*分組F=1.81，P=1.53>0.05，時間與分組之間不存在交互效應，說明差異無顯著性。

表5 2組患者不同時點的FIB情況比較

表6 2組患者不同時點的PLT情況比較

圖5 2組PLT治療前后對比

由圖5治療前后2組PLT對比可知，2組PLT治療后均有不同程度的下降，但觀察組治療后PLT下降的更低，且術后3 d、術后5 d觀察組與對照組相比下降更顯著，差異具有顯著性。

3.6 2組患者D-D情況 術前1 d、術后1 d，術后3 d 2組間D-D值，差異無顯著性(P>0.05)；術后5 d，P<0.05，2組間差異具有顯著性。詳見表7。2組數據治療前后均符合正態分布、方差齊，重復測量方差分析顯示時間效應F=527.95，P=0.00<0.05，說明時間對各組D-D變化的影響存在統計學意義；時間*分組F=3.61，P=0.02<0.05，時間與分組之間存在交互效應，說明不同時間點的APTT隨分組的不同而不同，差異具有顯著性。

圖6 2組D-D治療前后對比

由圖6治療前后2組D-D對比圖可知，2組D-D治療后均有不同程度的下降，但2組D-D下降趨勢有所差異，觀察組治療后D-D下降的更低，且術后5 d觀察組與對照組相比下降更顯著，差異具有顯著性。

3.7 2組患者術后并發癥發生情況 對照組發生肌間靜脈血栓4例，并發癥發生率為11.11%；觀察組肌間靜脈血栓0例。2組相比差異具有顯著性(P<0.05)。其余并發癥2組均未發生。

4 討論

股骨轉子間骨折屬于下肢骨折，骨折后易出現活動受限、局部腫脹疼痛等現象。組合式外固定架是一種微創手術，手術時間短、出血少、創傷小，可減少患者疼痛，促進術后恢復。但是患者術后受多種因素的影響如臥床休息等，易發生血液流動速度減慢，凝血功能指標PT、APTT、TT有所減少，D-D作為交聯纖維蛋白的水解產物會升高，同時血小板、FIB也會有所增加，因此術后積極的采取干預對減少患者術后遠期并發癥的發生具有積極的臨床意義。

低分子肝素是臨床上預防血栓形成的常用藥物。有研究表明[4]，低分子肝素與安慰劑、葡聚糖或普通肝素相比，更能有效的預防圍手術期血栓的形成，且較普通肝素獲益風險較高，但是是否能降低致命性肺栓塞的風險還有待于適當的臨床試驗。但是低分子肝素不能加速靜脈血栓形成的消退，但能以纖溶酶原激活物抑制劑1依賴的方式防止靜脈壁纖維化[5]。

中醫學認為股骨轉子間骨折屬于“骨折”范疇?！墩w類要》指出“肢體傷于外, 則氣血傷于內, 營衛有所不貫, 臟腑由之不和”。因此骨折多與氣血相關。術前，外力直接或間接暴力作用于肌體，則導致肌體筋脈受損，血脈不通，最終導致血液瘀滯；氣隨血行，血液瘀滯，氣血運行不暢，導致氣滯血瘀。術后，由于肌體受到手術等多方面的影響，易耗氣動血，氣血不足，易致瘀血。因此其主要的病因為瘀血阻滯。骨折愈合的過程包括祛瘀、生新和骨合，治療的關鍵是補氣活血補血。因此臨床上多采用活血化瘀經典方——桃紅四物湯。

桃紅四物湯首見于《醫宗金鑒》，本次研究的方藥是由桃紅四物湯加減而成，主要由桃仁、紅花、當歸、熟地黃、川芎、赤芍、丹參、黃芪、土鱉蟲、地龍、牛膝組成。其中桃仁、紅花為君藥，《本草經疏》曰：“桃仁，性善破血，散而不收，瀉而無補?！敝赜锰胰什粌H可以增強活血化瘀之功，又能潤腸通便，促進術后胃腸道功能，減少術后腹脹等不適的發生；紅花味辛，性溫，入心、肝二經，可療跌撲損傷，腫脹之疾，兩者合用，加強活血祛瘀之功。當歸、熟地黃為臣，養血和血。佐以川芎活血行氣，氣中血藥，上至巔頂，下達四肢，有補有行，使補而不滯，行而不瀉；白芍與赤芍功用有異，白芍以養血斂陰為主，赤芍偏于化瘀活血，因此本研究以赤芍代替白芍加強君藥活血化瘀的功效；丹參活血祛瘀養血；黃芪補氣健脾，氣血同源，氣行則血行，大補元氣，氣能生血，血能載氣，血流歸經。補血藥與活血藥同用不會因補血滋膩而引起血液的凝滯，不僅可祛邪氣，還不會使邪氣留滯，土鱉蟲、地龍為使藥，共奏通絡止痛之功；輔以牛膝補益肝腎，強筋健骨。該方配伍巧妙，既有活血祛瘀之功，又能調暢氣機，同時通絡止痛。

現代研究表明[6-7]，桃紅四物湯加減方劑是一個復合方藥，作為一個整體從多個靶點發揮臨床療效。桃紅四物湯可以促進血管新生、加速動靜脈血流、增加循環血量[8]；同時作用于血小板，抑制血小板釋放的負反饋機制[9]；可調節分子細胞信號通路，驅動骨折修復過程[10]；具有抗炎、保護神經之功效[11]。動物研究表明[12-13]，桃紅四物湯可能通過抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α信號通路和激活TGF-β/PI3K/AKT/eNOS信號通路從而對動脈粥樣硬化疾病發揮保護作用。有研究表明[14]，當歸發揮油可以通過調節基因Tnfaip8l2、Ahsg的表達來調控脂質代謝過程從而影響血栓形成。相關藥理研究表明[15]，土鱉蟲是抗血栓的優選藥物；地龍具有抗炎鎮痛、促進創傷愈合及抑制PLT聚集之功效[16]。

現代醫學認為血瘀是血液循環系統障礙的病理產物，主要反映血流變及血管疾病。常規的凝血五項雖然只能從側面上反映股骨轉子間骨折患者的凝血情況，但是并不能否認其在臨床診斷中的作用；同時D-D也是血栓發生的重要因素[17]；PLT是促進血液凝固的重要因子之一，但是有研究表明[18]，肝素可以明顯減少PLT數量誘導血小板減少癥。本研究顯示，觀察組的PT、APTT、TT水平高于對照組，FIB低于對照組，且均在正常范圍之內，提示桃紅四物湯聯合低分子肝素鈣可以改善凝血指標水平；觀察組的D-D與對照組相比有所降低，說明兩者聯合使用更加有效的降低D-D水平。前者反映外源性凝血功能, 后者是纖溶酶降解已交聯纖維蛋白而產生的特異性產物，主要反映纖維蛋白溶解功能。本研究顯示，2組均可以減少PLT數量，同時各時間點PLT數量均在正常范圍之內，且觀察組優于對照組。

綜上，桃紅四物湯加減方聯合低分子肝素鈣可以明顯改善經組合式外骨架治療的老年股骨轉子間骨折患者術后凝血指標，降低PLT及血漿D-D水平，改善凝血功能以減少血栓形成所引起的并發癥。