不同年齡多囊卵巢綜合征患者性激素結合球蛋白與激素指標、血脂指標的相關性*

王 鑫，張曉冬，趙麗娟，鄒 洋，楊文榮，高 選▲，溫紅玲

1.山東大學生殖醫學研究中心/國家輔助生殖與優生工程技術研究中心/生殖內分泌教育部重點實驗室(山東大學)，山東濟南 250001；2.山東大學公共衛生學院，山東濟南 250012；3.泰安市中心醫院臨床營養科，山東泰安 271000

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的一種生殖功能障礙與代謝異常性疾病，在育齡期女性中的患病率為 5%～20%，在無排卵的不孕患者中的發病率高達70%[1]。性激素結合球蛋白(SHBG)是由肝臟合成與分泌的糖蛋白，也是重要的性激素載體，其與胰島素抵抗(IR)密切相關[2]。硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)是主要由腎上腺皮質分泌的雄激素，與女性青春期第二性征的發育關系密切。有研究表明，SHBG可以影響其他性激素的水平及糖脂代謝，其升高可能是2型糖尿病、代謝綜合征發生的危險因素之一[3]。近年來也有文獻報道，不同SHBG水平與PCOS的病因和臨床特征有關[4]。PCOS的病因可能與下丘腦-垂體-卵巢軸調節功能異常有關，其臨床特征會隨著年齡的增長而產生變化[5]。但是，目前分年齡階段對不同SHBG水平的PCOS患者進行大樣本量的研究較少。本研究旨在探討不同年齡階段的PCOS人群SHBG水平與空腹胰島素(FINS)、DHEA-S、血脂等指標之間的關系，從而進一步了解PCOS病因，為PCOS臨床診治提供新的技術支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月1日至2019年8月30日在山東大學生殖醫學研究中心就診的3 349例PCOS患者的FINS、性激素和血脂檢測資料，按照SHBG的水平將3 349例PCOS患者分為SHBG低值組(SHBG<32.4 nmol/L，n=1 780)和SHBG高值組(SHBG≥32.4 nmol/L，n=1 569)，為消除年齡因素的影響，特對兩組研究對象根據年齡進行分層(<25歲、25～<30歲、30～<35歲、≥35歲)研究。PCOS的診斷根據2011年PCOS的診斷標準[6]進行。排除標準：孕婦；患有其他雄激素過多相關疾病，例如庫欣綜合征、高泌乳素血癥、先天性腎上腺增生、分泌雄激素的腫瘤、垂體生長激素瘤。

1.2儀器與試劑 激素指標采用羅氏Cobas e601全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑、質控品、各項目原裝定標液進行檢測。血脂指標采用羅氏Cobas c702全自動生化分析儀、全套生化指標檢測配套試劑、質控品、各項目原裝定標液進行檢測，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。以上各指標的批間變異系數和批內變異系數均<10%。

1.3方法 所有研究對象在月經結束后第2～5天采集靜脈血標本3～5 mL，月經稀發或閉經者可在激素撤退出血后相同時間或盆腔超聲證實無優勢卵泡時采集靜脈血標本。采集標本當日13:00之前的血液標本待血液凝固后3 500 r/min 離心10 min，分離出血清，用于激素和血脂檢測，若當日未檢測血液標本，則放置2～8 ℃冷藏箱冷藏，次日8：00完成激素和血脂的檢測。

2 結 果

2.1兩組患者在不同年齡階段的構成比比較 SHBG低值組患者和SHBG高值組患者在各年齡階段的構成比比較，差異有統計學意義(χ2=20.38，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者在不同年齡階段的構成比比較[n(%)]

2.2兩組患者血清FINS比較 同一年齡階段中，SHBG低值組患者FINS明顯高于SHBG高值組患者，差異有統計學意義(P<0.05)；SHBG低值組中，隨著患者年齡的增加，FINS呈現遞減的趨勢，且差異有統計學意義(P<0.05)，而SHBG高值組中此變化趨勢不明顯。見表2。

表2 兩組患者血清FINS比較[M(P25，P75)，mIU/L]

2.3兩組患者血清DHEA-S比較 在<25歲、25～<30歲、30～<35歲幾個年齡階段PCOS患者中，SHBG低值組患者DHEA-S明顯高于SHBG高值組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。雖然≥35歲PCOS患者中，SHBG低值組患者DHEA-S也高于SHBG高值組患者，但差異無統計學意義(P>0.05)；SHBG低值組和SHBG高值組患者隨著年齡的增加，DHEA-S均呈現遞減的趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清DHEA-S比較[M(P25，P75)，μg/dL]

2.4兩組患者血清TG比較 同一年齡階段中，SHBG低值組患者TG明顯高于SHBG高值組患者，差異有統計學意義(P<0.05)；SHBG低值組和SHBG高值組患者隨著年齡的增加，TG均呈現遞增的趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清TG比較[M(P25，P75)，mmol/L]

2.5兩組患者血清TC比較 在<25歲、 25～<30歲、30～<35歲幾個年齡階段PCOS患者中，SHBG低值組患者TC明顯高于SHBG高值組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。雖然年齡≥35歲PCOS患者中，SHBG低值組患者TC也高于SHBG高值組患者，但差異無統計學意義(P>0.05)；在<25歲、25～<30歲和30～<35歲幾個年齡階段PCOS患者中，SHBG低值組和SHBG高值組患者隨著年齡的增加，TG均呈現遞增的趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清TC比較

2.6兩組患者血清HDLC比較 同一年齡階段中，SHBG低值組患者HDLC明顯低于SHBG高值組患者，差異有統計學意義(P<0.05)；SHBG低值組和SHBG高值組患者隨著年齡的增加，HDLC變化不明顯，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者血清HDLC比較

2.7兩組患者血清LDLC比較 在<25歲、 25～<30歲、30～<35歲幾個年齡階段PCOS患者中，SHBG低值組患者LDLC明顯高于SHBG高值組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。雖然≥35歲PCOS患者中，SHBG低值組患者LDLC也高于SHBG高值組患者，但差異無統計學意義(P>0.05)；SHBG低值組中<25歲、25～<30歲、30～<35歲患者，以及SHBG高值組患者隨著年齡的增加，LDLC均呈現遞增的趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者血清LDLC比較

2.8各年齡階段SHBG與FINS、性激素、血脂指標的相關分析 <25歲、25～<30歲、30～<35歲、≥35歲PCOS患者血清SHBG與 HDLC呈正相關(P<0.05)，除≥35歲年齡階段，SHBG與FINS、DHEA-S、TC、TG、LDLC呈負相關(P<0.05)。見表8。

表8 各年齡階段SHBG與FINS、性激素、血脂指標的相關系數

3 討 論

PCOS患者大多數臨床表現為月經異常、雄激素過多等，且常合并高脂血癥、糖尿病等多種代謝并發癥，伴有明顯的IR。有研究表明，SHBG基因為PCOS的候選基因，SHBG可能與PCOS的發生、發展有密切關系[7]。本研究結果顯示，3 349例PCOS患者中，有1 780例患者SHBG降低，約占53%，低于戰思恩等[8]的研究結果，這可能與本研究樣本量較大有關，也可能與研究人群的地區差異有關。

胰島素在調節SHBG的代謝中發揮著極其重要的作用，高胰島素血癥可使血液循環中的SHBG降低，從而導致性激素水平發生失調，血清中的雄激素水平升高，而雄激素水平的升高又可引起胰島素的清除減少，從而更進一步加重IR，導致了惡性循環的形成[9]。本研究發現，同一年齡階段中，SHBG低值組患者的FINS水平明顯高于SHBG高值組患者，且SHBG與FINS呈負相關，這說明了SHBG與胰島素的代謝有著密切的關系，與劉穎華等[10]的研究結果一致。另有國外文獻報道，IR與人群年齡相關[11]。丁春麗等[12]也指出年齡是PCOS患者發生IR的重要危險因素。而本研究發現SHBG低值組FINS隨著年齡的增長而降低，但SHBG高值組并未發現FINS與年齡增長的變化規律。如何校正其他影響因素，驗證年齡是基礎FINS的獨立影響因素還需要進一步探究。

本研究發現，在<25歲、25～<30歲、30～<35歲幾個年齡階段中，SHBG低值組患者DHEA-S明顯高于SHBG高值組患者，且血清DHEA-S與SHBG呈負相關。有研究指出，PCOS患者FINS升高，進一步使腎上腺對促腎上腺皮質激素(ACTH)的敏感性增加，從而產生更多的DHEA-S，可進一步轉化為睪酮等雄激素[13]。本研究也發現，高水平的FINS患者SHBG分泌減少，一定程度上解釋了PCOS患者DHEA-S與SHBG的負相關關系。同時有研究指出，女性伴隨年齡的增長，雄激素會有所降低[14]。考慮原因為隨著年齡的增長，下丘腦的促性腺激素釋放激素的釋放量逐漸減少，導致性腺和腎上腺的雄激素釋放減少。本研究中兩組患者的DHEA-S隨著年齡的增加均呈現遞減的趨勢，與文獻[14]研究結論相吻合，說明PCOS患者和普通人群的表現是一致的。

WINTERS等[15]認為SHBG是調節血脂的關鍵蛋白。本研究發現，除≥35歲年齡階段的TC、DHEA-S和LDLC，SHBG低值組PCOS患者TG、TC、DHEA-S、LDLC高于SHBG高值組，血清TG、TC、DHEA-S、LDLC與SHBG呈負相關；SHBG低值組PCOS患者HDLC低于SHBG高值組，血清HDLC與SHBG呈正相關，表明低水平SHBG可能與PCOS患者脂類代謝有關。考慮可能原因為SHBG和FINS影響糖的代謝，糖的代謝又通過三羧酸循環的樞紐相互轉化而影響到脂類代謝。那么人工升高SHBG水平是否可以輔助糾正脂類代謝異常呢？以上研究又是否可以為研究降脂藥物提供新思路呢？ 目前，探討血脂與年齡關系的各項研究觀點不甚一致。大多數研究表明，在老年前期血脂(TG、TC、LDLC)隨著年齡的增長而升高，HDLC隨著年齡的增加而降低[16]。本研究發現，除≥35歲年齡階段的TC、LDLC，PCOS患者血脂(TG、TC、LDLC)水平隨著年齡增加而升高，但HDLC隨著年齡未發現明顯的變化趨勢，這可能與本研究中研究對象僅限于PCOS患者有關。

隨著年齡的增長，SHBG低值組的PCOS患者FINS降低。降血糖作用的FINS降低會增加發生糖尿病的風險；不同水平SHBG的PCOS患者DHEA-S也會隨年齡增長出現降低，低水平的DHEA-S是心臟疾病的獨立危險因素；不同水平SHBG的PCOS患者血脂水平(TG、TC、LDLC)會隨年齡的增加而升高，血脂的紊亂可導致心肌梗死、動脈粥樣硬化和高血壓病的發病風險增加。建議已有月經初潮的女性，出現月經不規律的表現，應積極排查是否患有PCOS，確診為PCOS的患者建議常規篩查SHBG，若SHBG低于正常值下限，應關注FINS、DHEA-S和血脂指標，對伴隨年齡增長的PCOS并發癥提早預測，及時進行干預，為臨床的治療提供參考價值。本研究發現<35歲的PCOS患者SHBG與FINS、DHEA-S、脂類代謝指標有一定的相關性，在年齡≥35歲的PCOS患者中SHBG與DHEA-S、TC、LDLC相關性不明顯，這可能與此年齡段(≥35歲)的標本量較少有關，或與年齡≥35歲人群擁有的特殊內分泌和血脂變化趨勢特征有關，有必要增加≥35歲人群的樣本量進一步進行研究。

綜上所述，本研究以山東地區PCOS患者為研究對象，發現了<35歲低水平SHBG狀態的PCOS患者有更高的FINS、DHEA-S、TG、TC、LDLC水平，更低的HDLC水平。此研究不僅可以為PCOS臨床高效診斷提供思路，還可以為降低心血管疾病的藥物研究提供一個思考切入點。同時應提倡PCOS患者控制個體血脂水平。本研究具有地域局限性，應該進一步擴大研究范圍，同時增加普通人群的SHBG數據，從而發現PCOS患者SHBG與FINS、性激素、血脂指標的變化規律及其相關關系。