非甾體抗炎藥預(yù)防ERCP 術(shù)后胰腺炎的研究進(jìn)展

李哲

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810000)

0 引言

進(jìn)入21 世紀(jì)以來，微創(chuàng)技術(shù)已深深植根于外科手術(shù)的理念之中，隨著技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡、腔鏡等微創(chuàng)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于疾病的診斷和治療之中。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)在膽胰疾病的診療方面具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢，是目前膽管結(jié)石、膽道梗阻、胰腺腫瘤等膽胰疾病的主要治療措施。但是由于ERCP 技術(shù)本身及其衍生的治療性措施，致使ERCP 術(shù)后易導(dǎo)致一定的并發(fā)癥發(fā)生，如ERCP 術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)、出血、感染和穿孔等，其中以PEP 發(fā)生率最高。大量學(xué)者研究非甾體抗炎藥(NSAIDs)對PEP 的預(yù)防作用，以期降低PEP 發(fā)生率。本文就NSAIDs 藥物在預(yù)防PEP 發(fā)生的最新研究作一綜述。

1 ERCP 術(shù)后胰腺炎

1991 年胃腸科醫(yī)生、介入科醫(yī)生等人經(jīng)多學(xué)科會議后提出了PEP 定義共識[1]，后經(jīng)由Artifon 等人[2]的研究，發(fā)現(xiàn)定義共識不能準(zhǔn)確的診斷PEP，且具有一定的主觀性，因此建議采用PEP 的臨床定義，即(1)具有急性胰腺炎的腹痛性質(zhì)及體征；(2)ERCP 術(shù)后24h 內(nèi)出現(xiàn)高于正常上限3 倍以上的血清淀粉酶或脂肪酶指標(biāo)；(3)CT 檢查出現(xiàn)急性胰腺炎的影像學(xué)特征。當(dāng)ERCP 術(shù)后患者無急性胰腺炎的腹痛性質(zhì)及體征，但是血清淀粉酶高于正常上限3 倍以上時即為高淀粉酶血癥(PEH)。根據(jù)PEP 的嚴(yán)重程度，可分為輕度PEP、中度PEP 和重度PEP。輕度PEP 即需要住院或者住院時間延長2-3 天；中度PEP 即需要住院治療4-10 天；重度PEP 即需要住院時間大于10 天，出現(xiàn)胰腺假性囊腫、出血性胰腺炎或胰腺壞死，需要經(jīng)皮引流或手術(shù)治療。

大量學(xué)者對PEP 的危險因素進(jìn)行了細(xì)致、全面的研究，但是每項研究的結(jié)果都有一定的差異。患者相關(guān)因素和技術(shù)相關(guān)因素是目前公認(rèn)的PEP 危險因素，患者相關(guān)因素和技術(shù)相關(guān)因素，患者相關(guān)因素包括：年輕女性，年齡＜60 歲；多次胰腺炎病史；懷疑存在Oddi 括約肌功能障礙；技術(shù)相關(guān)因素包括：插管困難；括約肌預(yù)切開術(shù)；胰管括約肌切開術(shù)；膽道括約球囊擴張；胰管內(nèi)注射造影劑等。當(dāng)患者存在上述危險因素時，即為高危患者。

近年來，雖然對PEP 的研究不斷加深，但是其發(fā)生率依然很高。一項納入108 個隨機對照試驗的研究分析顯示，在亞洲、歐洲和北美洲地區(qū)的PEP 總發(fā)病率為9.7%，PEP 高危患者的發(fā)病率為14.7%[3]。PEP 主要發(fā)生機制還不明確，目前認(rèn)為，ERCP 術(shù)后十二指腸乳頭水腫、胰管內(nèi)靜水壓升高、胰管內(nèi)機械性刺激、胰管內(nèi)化學(xué)性刺激、電熱損傷、感染等因素是PEP 發(fā)生的主要誘因，單個或多種因素共同導(dǎo)致胰腺內(nèi)微循環(huán)紊亂，多種促炎細(xì)胞因子誘發(fā)早期胰腺炎的炎癥反應(yīng)。

2 非甾體抗炎藥預(yù)防PEP

目前使用最廣泛的預(yù)防PEP 有以下措施：直腸非甾體抗炎藥(NSAIDs)、十二指腸乳頭噴灑腎上腺素、術(shù)后用乳酸林格液積極靜脈補液和胰管支架置入等。但是因NSAIDs 具有操作簡易、使用安全和價格較低等優(yōu)勢，是目前國際上被廣泛接受的預(yù)防PEP 的藥物。歐洲消化內(nèi)鏡協(xié)會(ESGE)[4]及中國消化內(nèi)鏡專業(yè)委員會[5]都建議，在ERCP 圍手術(shù)期給予雙氯芬酸或吲哚美辛100mg 納肛。

NSAIDs 藥物是磷脂酶A2 的強拮抗劑，可抑制磷脂酶A2 產(chǎn)生前列腺素、花生四烯酸產(chǎn)物和血小板激活因子等促炎介質(zhì)，在急性胰腺炎的初始級聯(lián)反應(yīng)中起抑制作用。同時，NSAIDs 藥物還能降低一氧化氮合酶的產(chǎn)生，參與炎癥和細(xì)胞損傷，抑制中性粒細(xì)胞的活化，從而降低PEP 的發(fā)生率[6]。

2.1 吲哚美辛預(yù)防PEP

吲哚美辛(消炎痛)是國際上使用最廣泛的預(yù)防PEP 藥物，大量學(xué)者進(jìn)行了研究。一項薈萃分析中的10 篇RCT 結(jié)果顯示消炎痛直腸給藥可致PEP 發(fā)生率為4.83%-13.66%[7]。浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的一項對11 篇RCT 的3545 例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，ERCP 術(shù)前或術(shù)后使用吲哚美辛納肛可以顯著降低PEP 的發(fā)生率，中度和重度PEP 的發(fā)生率也明顯降低[6]。

吲哚美辛在預(yù)防PEP 的作用經(jīng)過大量學(xué)者的研究已被證實，更有學(xué)者研究吲哚美辛在ERCP 術(shù)前或術(shù)后使用對PEP 的影響。Garg 等人的薈萃分析表明ERCP 術(shù)前經(jīng)直腸給予吲哚美辛可使PEP 的發(fā)生率為6.21%，而安慰劑組為10.50%[8]。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的一項多中心研究顯示，ERCP 術(shù)后立即100mg 吲哚美辛納肛，可使PEP 高危患者的PEP 發(fā)生率降低為8.0%[9]。在ERCP 術(shù)圍手術(shù)期，使用吲哚美辛的直腸給藥可以降低PEP 高危患者和低危患者的發(fā)病率，但是也有研究持反對觀點。He 等人[7]的薈萃研究分析顯示，吲哚美辛在ERCP 之后納肛的研究具有較低的異質(zhì)性，而在ERCP 之前給藥則不存在異質(zhì)性。另一項薈萃分析結(jié)果表明，雖然ERCP 能有效降低ERCP 術(shù)后中度和重度胰腺炎的發(fā)生率和病死率，但是ERCP術(shù)前給藥優(yōu)于ERCP 間期及術(shù)后給藥[10]。吲哚美辛納肛后30分鐘內(nèi)血漿濃度達(dá)到峰值，因此，在ERCP 術(shù)后給藥使胰腺發(fā)生損傷時無NSAIDs 藥物的作用，從而降低了預(yù)防胰腺炎級聯(lián)反應(yīng)的能力。

2.2 雙氯芬酸預(yù)防PEP

雙氯芬酸作為預(yù)防PEP 的另一種NSAIDs 藥物，同樣受到了大量的研究。一項納入4 篇RCT 研究的亞組meta 分析顯示，經(jīng)直腸給予雙氯芬酸在預(yù)防PEP 方面明顯優(yōu)于安慰劑[6]。Giovanna 等人[11]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ERCP 術(shù)后立即直腸內(nèi)給予雙氯芬酸100mg 能顯著降低PEP 的發(fā)生率。盡管多數(shù)的研究證實雙氯芬酸可預(yù)防PEP，但是也有研究結(jié)果反對這一觀點。一項納入794 例術(shù)前使用雙氯芬酸100mg 納肛的研究發(fā)現(xiàn)，接受雙氯芬酸治療的患者中具有更高的PEP 發(fā)生率[12]。

根據(jù)現(xiàn)有的研究，可以證實經(jīng)直腸給予NSAIDs 藥物可以預(yù)防PEP 發(fā)生的作用，但是對于NSAIDs 藥物的其他使用途徑對于PEP 發(fā)生的研究較少見。在一項納入122 名患者的前瞻性、隨機、雙盲對照研究中，治療組在ERCP 術(shù)開始后30min 內(nèi)靜脈注射雙氯芬酸鈉75mg，術(shù)后PEP 的發(fā)生率低于安慰劑組[13]。雖然在這項研究中，兩組間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，并且治療組PEH 的發(fā)病率高于安慰劑組，但是擴展了雙氯芬酸的使用途徑，為降低PEP 的發(fā)病率提供了一個新的思路。

雖然雙氯芬酸100mg 納肛可預(yù)防PEP，但是這種劑量對胃和腎功能有毒性作用，尤其對于老年患者或低體重患者。因此，日本學(xué)者通過對147 名患者的研究顯示，在ERCP 術(shù)前給予25mg 雙氯芬酸能有效預(yù)防PEP 的發(fā)生[14]。

2.3 聯(lián)合用藥預(yù)防PEP

NSAIDs 藥物是預(yù)防PEP 發(fā)生的有效藥物，但是不可否認(rèn)，依然有相當(dāng)一部分的患者在ERCP 治療后出現(xiàn)PEP，因此一些學(xué)者考慮聯(lián)合用藥的方式來進(jìn)一步降低PEP 的發(fā)生率。Laura Pavel 團(tuán)隊[15]通過研究吲哚美辛、吲哚美辛和N-乙酰半胱氨酸(NAC)聯(lián)合給藥方式對PEP 的影響，發(fā)現(xiàn)ERCP 術(shù)后直腸內(nèi)給予吲哚美辛100mg，ERCP 術(shù)前和術(shù)后分別給予吲哚美辛栓劑50mg 納肛，ERCP 術(shù)前15 分鐘靜脈注射600mg NAC、并且在ERCP 術(shù)前和術(shù)后分別給予吲哚美辛栓劑50mg 納肛三種方案對PEP 的預(yù)防無統(tǒng)計學(xué)意義，但吲哚美辛和NAC 聯(lián)合用藥組的高淀粉血癥的發(fā)生率降低。Takeshi 等[16]的多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與僅使用雙氯芬酸栓劑相比，ERCP 術(shù)前直腸內(nèi)給予雙氯芬酸和舌下硝酸鹽聯(lián)合應(yīng)用，可使PEP 發(fā)生的風(fēng)險降低40.8%。在一項吲哚美辛和局部腎上腺素聯(lián)合使用的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)PEP 的發(fā)生率降低[17]。生長抑素及其類似物奧曲肽能抑制胰腺分泌和Oddi 括約肌的收縮，因此它也經(jīng)常用來用于預(yù)防PEP 的發(fā)生。嘉興大學(xué)附屬第二醫(yī)院的臨床研究表明，非甾體抗炎藥聯(lián)合奧曲肽能有效降低PEP 的發(fā)病率，減輕PEP患者的腹痛[18]。

3 小結(jié)

NSAIDs 藥物在預(yù)防PEP 方面作用顯著。中國內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會、ESGE 和美國消化內(nèi)鏡學(xué)會都推薦無禁忌癥患者使用NSAIDs 藥物預(yù)防PEP，但是它并不能完全預(yù)防PEP 的發(fā)生，尤其是高危患者的發(fā)生率依舊很高。目前仍然需要大量試驗研究NSAIDs 藥物的最佳用藥時間、劑量、途徑以及聯(lián)合用藥等因素，以求降低PEP 發(fā)生率。