再造生血膠囊對骨髓增生異常綜合征低危患者外周血象的影響

姚靚 ，丁皓，曾清，邸海俠，羅梅宏，申小惠，何春玲，田劭丹

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530013；3.廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊 065000；4.上海中醫(yī)藥大學曙光醫(yī)院寶山分院，上海 201999；5.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；6.陜西中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，主要特點是髓系細胞分化及發(fā)育異常，臨床表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭，高風險向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）轉(zhuǎn)化[1]。目前對于MDS 尚無明確有效藥物，臨床主要控制骨髓無效造血與骨髓衰竭引起的外周血細胞降低及由此帶來的相關(guān)并發(fā)癥，運用最佳支持、化療、靶向、移植等多種綜合治療措施，以阻止或延緩其向AML 轉(zhuǎn)化[2]。本研究采用隨機對照、多中心競爭入組方法，觀察再造生血膠囊對MDS 低危患者外周血象影響，評價其血液學改善效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年5 月－2018 年8 月北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、廊坊市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學曙光醫(yī)院寶山分院、甘肅省中醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院患者150 例。采用隨機信封由第三方隨機方案編號，密封后交各臨床試驗單位相關(guān)研究者，待研究對象入組時進行編號，再打開相應編號的信封，按信封內(nèi)分組方案進行治療。經(jīng)復查排除33 例高危病例，實際入組117 例，其中治療組81 例、對照組36 例。治療組脫落12 例（入組后自動放棄治療10 例，服藥后因不良反應放棄治療2 例），脫落率14.81%；對照組脫落7 例（入組后自動放棄治療4 例，服藥后因不良反應放棄治療2 例，依從性較差1 例），脫落率為19.44%，最終治療組69 例、對照組29 例進入統(tǒng)計。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院倫理委員會審查批準（ECPJ-BDY-2016-67），中國臨床試驗注冊中心—世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺一級注冊機構(gòu)注冊（ChiCTR-IPR-16008973）。

表1 MDS 低危患者一般資料2 組比較

1.2 診斷標準

按照《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014 年版）》[3]執(zhí)行。MDS 診斷需滿足2 個必要條件和1 個確定標準。

（1）必要條件。①持續(xù)一系或多系血細胞減少：血紅蛋白（HGB）＜110 g/L，中性粒細胞絕對值（NEUT）＜1.5×109/L，血小板＜100×109/L；②排除其他可導致血細胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。

（2）確定標準。①發(fā)育異常：骨髓涂片中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系中發(fā)育異常細胞比例≥10%；②環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例≥15%；③原始細胞：骨髓涂片中達5%～19%；④MDS 常見染色體異常。

（3）輔助標準。①流式細胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系和/或髓系存在單克隆細胞群；②遺傳學分析提示存在明確的單克隆細胞群；③骨髓和/或外周血中祖細胞的集簇（CFU）形成顯著和持久減少。

當患者符合必要條件、未達確定標準（不典型的染色體異常、發(fā)育異常細胞＜10%、原始細胞比例≤4%等）、存在輸血依賴的大細胞性貧血等常見MDS臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)高度疑似MDS 時，應進行輔助診斷標準檢測。符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似MDS。若未能進行輔助檢測，或結(jié)果陰性，則進行隨訪，或暫時歸為意義未明的特發(fā)性血細胞減少癥（ICUS）。部分ICUS 可逐漸發(fā)展為典型MDS，應嚴密監(jiān)測。隨訪中如患者出現(xiàn)典型細胞遺傳學異常，即使仍然缺乏原始細胞增加及細胞發(fā)育異常表現(xiàn)，亦應診斷為MDS。

依據(jù)2008 年WHO 推出的MDS 分型方案[4]，臨床危險度分類按照WHO 分型預后積分系統(tǒng)（WPSS，2011）執(zhí)行[5]。

1.3 納入標準

①符合MDS 診斷、臨床分型與危險度分類為低危患者，且治療3 個月以上血象無明顯改善者；②年齡18～80 歲；③自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①正在進行其他臨床試驗；②合并嚴重心、肺、肝、腎等原發(fā)疾病；③精神病或并發(fā)抑郁癥；④過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幤芬阎煞诌^敏者；⑤哺乳期、孕婦及備孕婦女；⑥反復輸血，已明確有鐵過載者。

1.5 治療方法

治療組予再造生血膠囊（遼源譽隆亞東藥業(yè)有限責任公司，批號160701，0.32 g/粒），每次5 粒，每日3 次，口服；對照組口服復方皂礬丸（陜西郝其軍制藥股份有限公司，批號20171053，每粒0.20 g），每次8 粒，每日3 次，口服。2 組均連續(xù)治療3 個月。期間除延續(xù)患者既往基礎(chǔ)治療方案，依據(jù)病情可以采用支持治療措施外，不使用其他中藥。

1.6 觀察指標

①外周血象：檢測2 組紅細胞、HGB、紅細胞平均血紅蛋白含量（MCV）、白細胞、NEUT、血小板。②血液學改善療效：按照《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014 年版）》[3]，評價2 組治療后紅細胞和血紅蛋白（HI-E）、血小板（HI-P）、中性粒細胞（HI-N）改善情況。③安全性評估：基本生命體征（血壓、心率、體溫、呼吸）、肝腎功能及不良反應事件。

1.7 血液學療效標準

因本研究觀察周期為3 個月，時間相對較短，僅按照標準化的MDS 療效標準判定血液學改善情況。血液學改善須在不用細胞毒藥物治療情況下，至少維持2 個月。血液學療效分為顯效、有效、無效，顯效、有效，具體標準見表2[6]。改善率（%）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

表2 MDS 血液學指標改善標準

1.8 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后外周血象比較

與本組治療前比較，治療組紅細胞、HGB 明顯升高（P＜0.01），MCV 明顯下降（P＜0.05）；對照組NEUT 明顯升高（P＜0.05）。見表3。

表3 MDS 低危患者外周血象2 組治療前后比較（）

表3 MDS 低危患者外周血象2 組治療前后比較（）

2.2 2 組血液學改善比較

治療組HI-E、HI-P、HI-N 血液學改善率分別為52.17%、44.92%、50.72%，對照組分別為51.72%、41.38%、51.72%，2 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 2 組MDS 低危患者血液學改善比較[例（%）]

2.3 2 組安全性評價

2 組治療過程中患者基本生命體征、肝腎功能均正常。試驗過程中治療組1 例、對照組2 例出現(xiàn)輕度腹痛，疑與藥物相關(guān)而終止試驗，未經(jīng)處理，2 d 后自愈，2 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

MDS 屬于血液系統(tǒng)異質(zhì)性疾病，自然病程和預后差異性很大，對現(xiàn)代醫(yī)學多種治療措施反應程度不一致[7]。有些MDS 患者對某些療法會產(chǎn)生良好反應，但部分患者反應程度很差，還會出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴重不良反應，如反復輸血可引起鐵負荷增加，甚至導致血色病[8]；最常用的環(huán)孢菌素A 可導致牙齦腫脹或增生，并嚴重影響進食[9]；沙利度胺或來那度胺會導致周圍神經(jīng)損傷及嚴重手足麻木，影響患者生存質(zhì)量[10-11]。中藥能明顯改善MDS 患者臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，減輕西藥所致不良反應[12-14]，但也有一定局限性：①起效和發(fā)揮作用時間較慢，對MDS 并發(fā)嚴重感染、出血、貧血患者而言，需要現(xiàn)代醫(yī)學的支持治療；②中藥抑制白血病細胞的能力有限，對于高危患者缺少足夠時間控制病情進展。

再造生血膠囊由菟絲子（酒制）、紅參（去蘆）、雞血藤、阿膠、當歸、女貞子、黃芪、益母草、熟地黃、白芍、制何首烏、淫羊藿、黃精（酒制）、鹿茸（去毛）、黨參、麥冬、仙鶴草、白術(shù)（炒）、補骨脂（鹽制）、枸杞子、墨旱蓮組成，具有補肝益腎、補氣養(yǎng)血之功，用于肝腎不足、氣血兩虛所致血虛虛勞，癥見心悸氣短，頭暈目眩，倦怠乏力，腰膝酸軟，面色蒼白，唇甲色淡，或伴出血，臨證常用于再生障礙性貧血、缺鐵性貧血見以上表現(xiàn)者。對照組選擇了說明書明確表明治療MDS 適應證的復方皂礬丸，由皂礬、西洋參、海馬、肉桂、大棗（去核）、核桃仁組成，可溫腎健髓、益氣養(yǎng)陰、生血止血，用于再生障礙性貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥、骨髓增生異常綜合征及放化療引起的骨髓損傷及血細胞減少屬腎陽不足、氣血兩虛證者[14-16]。本研究探索性地選擇再造生血膠囊治療MDS 低危患者，結(jié)果顯示再造生血膠囊可提高MDS 低危患者外周紅細胞、HGB 水平，復方皂礬丸可明顯提升NEUT，2 組均獲得近50%病例的血液學改善療效，且未見相關(guān)不良反應。提示再造生血膠囊長期臨床應用可能提高紅系血液學改善療效，減少血液成分輸注。復方皂礬丸可明顯提高NEUT，長期臨床應用可能有預防感染效果。

本研究尚存在不足之處，由于療程較短，且僅檢測了患者外周血象，對細胞遺傳學反應、生存質(zhì)量及遠期隨訪的血液學改善等尚需進一步觀察，以便獲得更多證據(jù)來評價再造生血膠囊治療MDS 臨床應用前景，并尋找相關(guān)優(yōu)勢。