“少陽方”聯(lián)合厄貝沙坦片治療少陽證IgA腎病30例臨床研究

（南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院，無錫市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇無錫 214000）

IgA腎病（IgAN）作為全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，是一組以IgA為主的免疫球蛋白沉積在腎小球系膜區(qū)及其毛細(xì)血管袢的臨床綜合征[1]。在我國，5～25年內(nèi)IgA腎病患者約有15%～40%發(fā)展為終末期腎臟病，每10年又有約20%進(jìn)展至終末期階段。本病病因、發(fā)病機(jī)制不確定，臨床和病理表現(xiàn)多樣以及預(yù)后差異大，因此目前缺乏療效確切的統(tǒng)一治療方案。西醫(yī)主要以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、激素和（或）免疫抑制劑治療為主，但存在療效不確切及用藥后嚴(yán)重副作用等不可預(yù)估因素。IgAN可歸屬于中醫(yī)學(xué)“尿血”“水腫”“腰痛”等范疇。研究表明，中醫(yī)藥治療IgA腎病患者可降低尿蛋白水平，保護(hù)腎小管，改善腎臟的濃縮和稀釋功能[2]。馬濟(jì)佩教授為無錫市名老中醫(yī)，從事腎病臨床治療30余年，馬教授基于“少陽主樞”的理論思想，認(rèn)為IgA腎病病機(jī)關(guān)鍵是少陽樞機(jī)不利、氣火內(nèi)郁、濕熱傷絡(luò)，治以和解少陽法，以《傷寒論》小柴胡湯化裁，名之少陽方。本研究我們觀察了在常規(guī)西藥厄貝沙坦治療的基礎(chǔ)上加用少陽方治療少陽證IgA腎病患者，并與單用厄貝沙坦比較，取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2018年3月至2020年2月無錫市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科確診為少陽證IgA腎病患者60例，按就診順序編號采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組30例。治療組男15例，女15例；平均年齡（42.27±11.46）歲；平均病程（42.27±11.46）個(gè)月。對照組男14例，女16例；平均年齡（41.00±11.69）歲；平均病程（29.59±20.84）個(gè)月。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)無錫市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：YJS2019093005）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) IgA腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科學(xué)》[3]：免疫病理明確IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)彌漫沉積的腎小球疾病。慢性腎臟病（CKD）定義及分期標(biāo)準(zhǔn)參照K/DOQI指南[4]：CKD1-3 期為腎小球?yàn)V過率（GFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]及《傷寒論教學(xué)參考資料》[6]中“少陽證”辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：口苦，咽干痛，目眩，胸脅苦滿，不欲飲食，心煩喜嘔，往來寒熱。次癥：浮腫，疲倦乏力，腰脊酸痛。舌脈：舌淡紅、苔薄，脈弦或細(xì)弦。辨證標(biāo)準(zhǔn)：口苦；胸脅苦滿兼有其他6大主癥2項(xiàng)；胸脅苦滿并可見少陽證舌脈；除口苦、胸脅苦滿外，至少具有剩余5項(xiàng)主癥中的任何2項(xiàng)，并體現(xiàn)少陽證病機(jī)。符合辨證標(biāo)準(zhǔn)中1條即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)IgA腎病CKD1-3期的診斷標(biāo)準(zhǔn)和“少陽證”中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；性別不限，年齡18～65歲；24 h尿蛋白定量0.5～3.0 g；高血壓、糖尿病患者，血壓血糖控制達(dá)標(biāo)；有一定的理解力、語言表達(dá)能力和書寫能力；簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化、強(qiáng)直性脊柱炎、過敏性紫癜等引發(fā)的繼發(fā)性IgA腎病患者；合并心腦血管、消化等各系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病者；精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；對所用藥物過敏者；急性腎功能衰竭和腎移植術(shù)后患者；3個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者，或3個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、其他免疫抑制劑或雷公藤制劑者。

2 治療方法

2組均予常規(guī)基礎(chǔ)治療，如宣教、飲食控制及對癥治療。對癥治療包括：血壓血糖波動(dòng)時(shí)控制血壓血糖、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂等。控制血壓選擇非ACEI/ARB類的降壓藥，如鈣拮抗劑、β或α1受體阻滯劑；對糖尿病患者予合理安全降糖，如使用胰島素、選用對腎功能影響小的口服降糖藥。

2.1 對照組 給予厄貝沙坦片（吉加，國藥準(zhǔn)字H20000513，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，0.15 g×7片/盒）0.15 g/d，于早晨空腹口服，連續(xù)服用3個(gè)月。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用少陽方湯劑口服。方藥組成：柴胡15 g，黃芩10 g，法半夏10 g，黨參15 g，連翹15 g，防風(fēng)10 g，芡實(shí)30 g，鬼箭羽15 g，炙甘草5 g。臨證加減：氣虛者（見乏力神疲、氣短聲低），加黃芪10 g、太子參10 g；血虛者（面色少華、唇淡白），加當(dāng)歸10 g、地黃10 g；陰虛者（見五心煩熱、口干咽燥），加旱蓮草10 g、山藥10 g；陽虛者（見畏寒肢冷、小便清長），加巴戟天10 g、淫羊藿10 g；血瘀者（見唇甲色暗、刺痛腫塊），加川芎10 g、參三七10 g；濕熱者（見身體困重、小便深黃），加石韋10 g、車前草10 g、薏苡根10 g；濁毒內(nèi)蘊(yùn)者（見惡心嘔吐、大便不通），加桃仁10 g、大黃3 g；水濕者（見痞悶納呆、痰多色白），加茯苓10 g、澤瀉10 g等。每日1劑，水煎200 mL，分早晚飯后溫服，連續(xù)服用3個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后檢測2組患者尿常規(guī)尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）及腎功能指標(biāo)血清白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）水平。

3.1.2 中醫(yī)證候積分 參照《IgA腎病的診斷、辨證分型和療效評定（試行方案）》[7]制訂分級量表。主癥：口苦，咽干痛，目眩，胸脅苦滿，不欲飲食，心煩喜嘔，往來寒熱。次癥：浮腫，疲倦乏力，腰脊酸痛。主癥和次癥按無、輕、中、重分別記為0、2、4、6分和0、1、2、3分。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制訂療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。

3.2.2 總體療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：尿常規(guī)尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍，或尿沉渣中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍；尿蛋白轉(zhuǎn)陰性，或24 h-UTP正常；腎功能正常。顯效：尿常規(guī)尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少≥40%；尿蛋白減少2個(gè)“+”，或24 h-UTP減少≥40%；腎功能正常或基本正常。有效：尿常規(guī)尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少＜40%；尿蛋白減少1個(gè)“+”，或24 h-UTP減少＜40%；腎功能正常或有改善。無效：臨床表現(xiàn)及以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無改善或反而加重者。

3.3 安全性監(jiān)測 監(jiān)測2組治療前后生命體征、血常規(guī)、肝腎功能等；記錄不良事件的臨床表現(xiàn)和相關(guān)指標(biāo)、處理措施及是否停藥等情況。

3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較采用 t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.5 治療結(jié)果

3.5.1 2組患者治療前后尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP比較 見表1。

表1 治療組與對照組治療前后尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP比較（）

表1 治療組與對照組治療前后尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

3.5.2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 治療組與對照組治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

表2 治療組與對照組治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

3.5.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3

表3 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

表3 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

3.5.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較 見表4。

表4 治療組與對照組中醫(yī)證候療效比較 單位：例

3.5.5 2組患者總體療效比較 見表5。

表5 治療組與對照組總體療效比較 單位：例

3.6 安全性監(jiān)測 在治療期間，2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討論

IgA腎病發(fā)病常與環(huán)境、基因、免疫復(fù)合物沉積、呼吸道或胃腸道感染等有關(guān)，發(fā)病機(jī)制多認(rèn)為是“多重打擊學(xué)說”[9]，核心致病途徑包括抗原遞呈和表達(dá)、黏膜免疫和天然免疫以及補(bǔ)體系統(tǒng)。西醫(yī)治療包括ACEI、ARB、糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑、抗凝和抗血小板聚集藥物、魚油、扁桃體摘除術(shù)。使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，以及口服魚油或扁桃體切除術(shù)等治療方法，在療效方面具有爭議性，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如抵抗力下降、消化道出血、骨質(zhì)疏松、性腺抑制等。厄貝沙坦作為ARB類藥物，臨床常作為治療IgA腎病患者的基礎(chǔ)方案。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為IgA腎病屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜[10]，本虛主要是陰虛或氣陰兩虛，標(biāo)實(shí)則以風(fēng)邪、濕熱、瘀血等常見，常常治以滋陰補(bǔ)氣、祛風(fēng)除濕、清利濕熱、活血祛瘀等。馬濟(jì)佩教授基于“少陽主樞”理論，結(jié)合長期治療腎病的實(shí)踐，根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》中“少陽屬腎，腎上連肺，故將兩臟”，認(rèn)為IgA腎病病機(jī)關(guān)鍵是少陽樞機(jī)不利、氣火內(nèi)郁、濕熱傷絡(luò)，治以和解少陽法，以《傷寒論》小柴胡湯化裁，自擬少陽方，由柴胡、黃芩、法半夏、黨參、連翹、防風(fēng)、芡實(shí)、鬼箭羽、炙甘草九味藥物組成。方中柴胡為君藥，疏散少陽半表半里之邪；黃芩為臣藥，降半表半里之火熱；半夏辛開苦降、降逆和中；黨參益氣扶正以祛邪；基于“風(fēng)入于少陰而尿血”，加連翹、防風(fēng)疏風(fēng)解表；鬼箭羽活血通經(jīng)，解毒消腫，在《河南中草藥手冊》中用其莖皮治療腎炎；芡實(shí)補(bǔ)腎攝精，健脾除濕，古方中亦用芡實(shí)粉治療濁病；炙甘草健脾和中、調(diào)和諸藥。全方攻補(bǔ)兼施，表里皆及，氣血水并顧，使少陽得利，郁熱得解，精微得固，三焦得通，氣血陰陽得和。臨證加減用藥中，氣虛者加用黃芪益氣固本，太子參補(bǔ)氣健脾；血虛者加用當(dāng)歸補(bǔ)血活血，地黃益精補(bǔ)血；陰虛者加用旱蓮草、山藥滋補(bǔ)肝腎；陽虛者加用巴戟天、淫羊藿補(bǔ)腎助陽；血瘀者加用川芎活血行氣，三七活血化瘀；濕熱者加用石韋、薏苡根清利濕熱，車前草清熱利尿；濁毒內(nèi)蘊(yùn)者加用桃仁、大黃祛瘀解毒化濁；水濕者加用茯苓、澤瀉利水滲濕。

尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和24 h-UTP可反映腎臟受損程度。血尿與蛋白尿均可加快疾病進(jìn)展[11]，蛋白尿亦可導(dǎo)致腎小球高灌注、高濾過、高囊內(nèi)壓狀態(tài)，進(jìn)一步加速腎間質(zhì)纖維化[12]。Alb水平可用來觀察患者體內(nèi)蛋白分解代謝率及尿蛋白漏出情況[11]。BUN是人體蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，最早用來評價(jià)腎臟濾過功能的物質(zhì)之一，Scr是生物體肌肉組織中儲能物質(zhì)肌酸代謝的終產(chǎn)物，兩者在臨床上常用于了解腎功能的情況[13]。UA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，UA水平過高對腎臟和心血管系統(tǒng)有直接的損傷作用[12]，腎功能下降和高尿酸血癥是影響IgA腎病預(yù)后的危險(xiǎn)因素[14]。

本研究結(jié)果表明，在厄貝沙坦片治療的基礎(chǔ)上加用少陽方可明顯降低尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP、中醫(yī)證候積分，提高Alb水平，與單用厄貝沙坦比較臨床療效更優(yōu)。本研究中治療組治療后Scr、BUN、UA較治療前有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與本研究樣本量較小、觀察時(shí)間尚短有關(guān)，下一步擬擴(kuò)大樣本量并長期隨訪以觀察少陽方治療IgA腎病的遠(yuǎn)期療效和具體作用機(jī)制。