化療聯合安羅替尼對三陰性乳腺癌患者的預后研究

聶琰 譚博 楊旭 李娜 雷妙

三陰性乳腺癌是一類激素受體和人表皮生長因子受體2表達陰性的乳腺癌，相對于其它乳腺癌種類，三陰性乳腺癌預后狀況相對較差[1-3]。通過回顧近幾年文獻研究，大部分學者建議三陰性乳腺癌患者采取外科手術來切除癌變以防止病情的進展。但是仍有部分難以從手術中獲得收益[4]。近年來從血管靶向抑制劑的多項臨床研究證實取得較好效果，體現在改善患者預后生存期和生活質量上[5]。安羅替尼是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對三陰性乳腺癌的多個靶點均有抑制作用。多項三期臨床研究證實安羅替尼具有抗腫瘤血管生成能力，而且在多種實體腫瘤中顯示出強大的抑制腫瘤生長的作用。為此本文研究中通過收集三陰性乳腺癌患者的臨床資料，分析化療聯合安羅替尼對改善患者預后的價值，同時分析用藥期間的藥物安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2019年1月我院確診為三陰性乳腺癌的100例患者作為研究對象，隨機分為研究組和對照組，各50例。研究組：女性50例，年齡38～66歲，平均（49.38±12.15）歲，基礎疾病為高血壓12例，糖尿病7例，高血脂4例，有5例患者來自乳腺癌高發區。對照組：女性50例，年齡34～69歲，平均（50.34±12.82）歲，基礎疾病為高血壓10例，糖尿病9例，高血脂6例，有7例患者來自乳腺癌高發區。兩組患者的性別、年齡、基礎疾病等一般資料比較差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

（1）晚期復發或失去手術指征者。（2）自愿參加試驗，愿意隨訪者。（3）有可測量病灶。

1.3 排除標準

（1）使用過靶向治療藥物，重要臟器功能不全者。（2）年齡大于70周歲，臨床資料不完整缺項者。

1.4 治療方法

對照組納入研究后給予單純化療，CTF[環磷酰胺（規格：0.2 g×1支，國藥準字H22022673，Baxter Oncology GmbH）500 mg/m2，吡喃阿霉素（規格：10 mg×10支，國藥準字H20045983，海正輝瑞制藥有限公司）50 mg/m2，5-氟脲嘧啶（規格：10 mL∶0.25 g×5支，國藥準字H31020593，上海旭東海普藥業有限公司）500 mg/m2]，21天1周期，第1天給藥，共4周期。研究組加用安羅替尼，12 mg/d，連續口服14天，停藥7天，21天為一個周期。共4周期。

1.5 觀察指標

對比研究組和對照組治療前、治療6個月及治療12個月血清催乳素（prolactin，PRL）及骨唾液蛋白（bone salivary protein，BSP）；兩組治療后藥物安全性評價方式通過收集患者用藥期間副作用來進行評價；兩組治療后臨床療效分為完全緩解：全部病灶消失，時間大于4周。部分緩解：CT影像學表現上基線病灶減少30%，時間維持3～4周。疾病穩定：CT影像學表現上基線病灶有減少但未達部分緩解，增加未達到疾病進展。疾病進展：CT影像學表現上基線病灶增加20%或出現新病灶[6]。

1.6 統計學方法

所有數據均采用SPSS 17.0軟件統計處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以“例”表示，采用χ2檢驗和秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組和對照組治療前、治療6個月及治療12個月血清PRL及BSP比較

通過對比兩組血清PRL及BSP指標，提示研究組和對照組治療前血清PRL及BSP結果比較差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組治療6個月及治療12個月血清PRL及BSP低于對照組，兩組結果比較差異有統計學意義（P＜0.05）；見表1。

2.2 兩組治療后藥物安全性情況

50例研究組患者在接受化療與安羅替尼治療后，有3例患者發現中性粒細胞減少，2例患者白細胞減少，3例高血壓，2例高血酯；對照組出現4例三系減少，2例惡心，1例肝功能異常；兩組患者不良反應發生情況均為1級，經過減藥后癥狀好轉，提示兩組用藥安全。

2.3 兩組三陰性乳腺癌臨床療效對比

研究組和對照組三陰性乳腺癌臨床療效比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

3 討論

本文研究發現研究組治療6個月及治療12個月血清PRL及BSP低于對照組，兩組結果比較差異有統計學意義（P＜0.05）。PRL功能主要是促進乳腺發育與泌乳，BSP是一種細胞外基質中的酸性糖蛋白，可反映腫瘤代謝水平的活躍程度，相關研究指出乳腺癌腫瘤患者血清PRL及BSP表達越低，提示患者預后生存期越長[7-8]。還有研究認為PRL通過體內多種細胞信號通路調控腫瘤的表達，PRL表達水平高，提示腫瘤進展顯著[9]。

表1 研究組和對照組治療前、治療6個月及治療12個月血清PRL及BSP比較（±s）

表1 研究組和對照組治療前、治療6個月及治療12個月血清PRL及BSP比較（±s）

組別 PRL（ng/ml） BSP（g/L）治療前 治療6個月 治療12個月 治療前 治療6個月 治療12個月研究組 23.95±8.35 10.32±4.31 6.25±1.24 53.38±7.25 26.35±4.35 12.25±3.05對照組 24.05±8.14 13.34±5.05 7.34±2.36 53.41±7.52 37.38±5.38 24.38±4.93 t值 0.269 6.352 5.824 0.258 5.258 9.854 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 兩組三陰性乳腺癌臨床療效對比（例）

本文研究中還從藥物安全性出發，分析了研究組和對照組用藥后的不良反應，結果發現兩組主要不良反應為骨髓抑制，研究組有3例患者發現中性粒細胞減少，2例患者白細胞減少。對照組出現4例三系減少，但是兩組患者不良反應發生情況均為I級，經過減藥后癥狀好轉，提示兩組用藥安全。還有學者收集65例經二線治療失敗的晚期惡性腫瘤患者的臨床資料，患者采取安羅替尼治療后，藥物相關非血液學不良事件中，高血壓最為常見，Ⅰ～Ⅱ級6例（9.2%），Ⅲ～Ⅳ級1例（1.5%）[9]。

安羅替尼是一類多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，對多個靶點均有良好的抑制作用，基礎研究發現其對多種腫瘤有較好療效[10]。

本文還比較了兩組治療療效，結果發現研究組和對照組三陰性乳腺癌臨床療比較差異有統計學意義（P＜0.05）。這提示化療聯合安羅替尼用于三陰性乳腺癌療效肯定。安羅替尼不僅可以抗腫瘤血管生成，同時具有抑制腫瘤生長的效果。歐洲及美國的多項多中心研究顯示安羅替尼單藥方案在非小細胞肺癌、胃癌、軟組織肉瘤等惡性腫瘤中均能發揮積極作用。此外還有學者指出在常規化療方案可一定緩解病情，但較大藥物毒副作用影響患者治療依從性，安羅替尼作為靶向藥物，具有較高選擇性，且給藥方便，用藥有明顯間隔，有助于提高機體耐受性，從而提高治療療效[11-13]。

綜上所述，本文認為化療聯合安羅替尼用于三陰性乳腺癌療效肯定，能夠降低血清PRL及BSP水平，用藥安全性好。