CYP450酶基因多態性對芬太尼個體化用藥的影響

俞高潔 陳振毅

細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）代謝酶是包含眾多同工酶的大家族，在眾多藥物的代謝過程中占據至關緊要的地位，主要位于肝微粒體中，參與藥物的Ⅰ相代謝反應。良好的鎮痛可以提升患者生存質量，加速康復并縮短住院時間，芬太尼由于其鎮痛效力強、起效及代謝迅速、代謝產物無毒無活性、引起的血壓波動較小等原因成為了目前手術麻醉及各種急慢性疼痛的常用藥物。芬太尼在人體內的代謝受到多種因素共同調控，CYP450家族中的CYP2D6、CYP3A4及CYP3A5被發現參與芬太尼的代謝過程中，其基因多態性是影響藥物作用的最主要遺傳因素[1]。本文旨在結合近年相關文獻論述CYP450家族基因多態性與芬太尼代謝的關系。

1 CYP450家族基因多態性分布

CYP450家族是一個與90%臨床藥物代謝相關的同工酶家族。CYP450代謝酶主要負責的藥物清除Ⅰ相反應，是藥物代謝的限速步驟，因此編碼CYP450家族的基因是與底物藥代動力學最相關的遺傳學因素。CYP450酶分為18個家族和44個亞家族，其中CYP1-3家族在藥物等外源化學物質的解毒方面特別活躍，目前已發現人類基因組中至少存在57個活性CYP基因。芬太尼是目前臨床最常用的阿片類鎮痛及麻醉藥物之一，其代謝主要依賴于肝臟中的CYP450家族，尤以其中的CYP3A4和CYP3A5密切相關[2]。這兩種異構體負責芬太尼的N-脫烷基反應，形成無毒且無活性的代謝物去甲芬太尼[3]。只有極少量的藥物（＜1%）可以通過N-脫烷基化、酰胺水解或烷基羥基化來代謝，從而產生不活躍的代謝物羥化去甲芬太尼、羥化芬太尼和去丙酰芬太尼[4-5]。CYP2D6不同基因型的患者也被認為是芬太尼藥效的遺傳因素之一。遺傳多態性是改變CYP450酶系功能和表達的決定性因素，可產生明顯的芬太尼藥代動力學個體間差異。

2 CYP2D6與芬太尼

CYP2D6（cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6） 是CYP450酶系中最先被發現的受單基因控制的酶。迄今已有100余個CYP2D6等位基因被發現，表現出高度的基因多態性。其基因型與代謝藥物能力密切相關，各基因型根據藥物代謝表型的不同主要分為弱代謝型（poor metabolizer，PM）、中間代謝型（intermediate metabolizer，IM）、正常代謝型（extensive metabolizer，EM）和超快代謝型（ultrarapid metabolizer，UM）四種，未突變的人群攜帶的野生型屬于EM，在亞洲人群中最常見的突變型為IM，由于對于藥物代謝能力的減弱引起蓄積，臨床上EM型患者產生藥物相關不良反應的概率增加[6-7]。CYP2D6等位基因的突變率在不同人種中具有顯著差異，在亞洲人群中最普遍的突變型為CYP2D6*10，其突變率約為50%，遠高于高加索人群中的突變頻率（5%），該突變型可降低CYP2D6活性，而CYP2D6*3和CYP2D6*4突變在亞洲人群中未被發現，CYP2D6*5發生率則與高加索人群及非洲人群相近[8]。CYP2D6*9多態性是G2613-A2615缺失，也可引起代謝酶活性降低。

鎮痛藥物與CYP2D6活性的相關性研究一直備受關注，CYP2D6的代謝水平與可待因等鎮痛藥物呈正相關，研究表明攜帶CYP2D6超快代謝型突變的患者由于可待因過快代謝成有效的嗎啡成分，與未突變組相比，具有更高的不良反應發生率[6]。曲馬多、羥考酮等鎮痛藥的臨床藥效、不良反應等也與CYP2D6的代謝活性相關[9]。在帶狀皰疹后神經痛的患者中觀察曲馬多的藥效，可發現攜帶CYP2D6*4基因多態性（弱代謝型）的患者神經病理性疼痛癥狀較輕，生活質量得分較高[10]。CYP2D6的慢代謝者對于芬太尼等阿片類鎮痛藥代謝效率降低，鎮痛效果不佳，CYP2D6純合子突變降低了芬太尼在體內向其主要活性代謝物M1的代謝轉化率，術后早期鎮痛效率較低，顯著影響患者術后早期芬太尼的鎮痛效果和使用劑量。在對攜帶CYP2D6*9突變的燒傷患者進行研究時發現，該突變屬于弱代謝型突變，降低代謝酶活性，使芬太尼清除時間延長，此類患者的治療劑量與毒性劑量有較大的重疊，更應謹慎用藥[11]。

3 CYP3A4與芬太尼

CYP3酶只有一個亞家族（CYP3A），位于染色體7q22.1上，人CYP3A亞家族由CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43 4個亞型組成。其中CYP3A4是人體肝臟中表達最豐富的藥物代謝酶，由于其廣泛地底物譜，也是成人體內最重要的藥物代謝酶。CYP3A4酶在阿片類藥物、抗抑郁藥、抗生素等大約30%～40%的臨床用藥的氧化代謝中起主要作用[12]。近年來CYP3A4影響阿片類藥物代謝的研究集中于芬太尼和羥考酮，其活性的個體間變異主要取決于遺傳因素。目前研究的突變以單核苷酸多態性（SNPs）為主，即單個核苷酸突變導致的DNA序列多態性，在中國人群中已報道12個等位基因變異，包括*1G、*3、*4、*5、*6、*10、*13、*14、*15、*17、*18和*21。CYP3A4等位基因的攜帶具有明顯的人種間差異，例如，CYP3A4*3和CYP3A4*17只在高加索人中發現；CYP3A4*15只在非洲人中發現；CYP3A4*18在亞洲人中發生頻率較高，但在高加索人中未被檢測到，CYP3A4*1B在非洲人群中發生頻率高達80%，但在亞洲人群中幾乎不出現[13]。

CYP3A4*20和CYP3A4*22這兩個多態性攜帶者可表現出較高的芬太尼血藥濃度，CYP3A4*20阻斷蛋白形成使酶完全喪失功能，CYP3A4*22突變導致mRNA表達減少，降低CYP3A4酶活性，因此攜帶CYP3A4*20和CYP3A4*22的患者對于芬太尼的代謝能力減弱[14]，但目前尚缺乏臨床上的有力證據證明突變與芬太尼臨床作用間的關聯。

CYP3A4*1G（20230G＞A）是位于內含子10的G-to-A替換，突變可導致藥物代謝酶活性降低，是中國人群中最常見的CYP3A4等位基因變異[15]。大量與中國人群阿片類藥物術后鎮痛相關的研究中，術后24h純合突變組*1G/*1G基因型攜帶者芬太尼消耗量顯著低于*1/*1和*1/*1G組，且檢測到鎮痛藥血藥濃度偏高[16]。在行宮腔鏡手術的中國患者中應用鎮痛傷害指數（analge-sia nociception index，ANI）評價CYP3A4*1G基因多態性對芬太尼術后鎮痛療效的影響，發現純合突變組GG基因型的患者ANI明顯低于攜帶GA或AA基因型的患者[17]。在行胃腸手術的中國患者人群中，亦觀察到突變純合子組存在麻醉誘導后芬太尼血藥濃度偏高、消除半衰期延長，芬太尼暴露劑量顯著高于未突變組患者[18]。剖宮產術后行連續硬膜外鎮痛的患者中，三組患者術后0、12、24 h疼痛評分無顯著性差異，但*1G/*1G組術后24 h和48 h PCEA芬太尼用量明顯減少[19]。上述眾多研究均論證了CYP3A4*1G與芬太尼具有明確的相關性，可降低芬太尼代謝率，引起患者芬太尼暴露劑量的增多，具有指導芬太尼用藥的意義。由于它在亞洲人中是一種高頻等位基因，在日本人中突變頻率為0.249，在中國人中頻率為0.221，因此我國受該等位基因影響的人群較多，臨床意義明確。

4 CYP3A5與芬太尼

CYP3A5（cytochrome P450 family 3 subfamily A member 5） 有助于CYP3A依賴的藥物清除，是參與芬太尼代謝的重要代謝酶。CYP3A5基因多態性中最常見的無功能等位基因是CYP3A5*3[20]。該突變可導致選擇性剪接，從而產生蛋白功能異常，減緩底物的代謝。在慢性癌痛使用芬太尼透皮貼劑的患者中，純合子*3/*3攜帶者的芬太尼吸收率明顯高于雜合子（*1/*3）或野生型攜帶者。在毒性方面，*3/*3純合子比*1攜帶者的中樞不良反應發生率更高，這意味著芬太尼暴露劑量較高。這些結果提示CYP3A5*3基因多態性可用于癌癥患者用藥預測和平衡經皮使用芬太尼的效應和毒性[21]。采集芬太尼相關性死亡患者死后的血液樣本，發現純合CYP3A5*3導致芬太尼的新陳代謝受損，從而增加了毒性。在健康志愿者人群中也可觀察到CYP3A5*3的存在與芬太尼暴露的增加相關[22]。在中國人中，CYP3A5*5等位基因可能對CYP3A5的正常剪接產生不利影響，但這一點在蛋白質水平上仍有待進一步證實[14]。由于CYP3A4和CYP3A5常作用于相同的底物，建議關注兩者的聯合表型對于芬太尼藥效的影響。在日本人群中進行篩查發現CYP3A4與CYP3A5的基因多態性之間存在很強的連鎖關系，這種基因間的連鎖關系與芬太尼代謝的相關性尚需進一步實驗驗證[22]。近年來在兒童群體中，基因多態性與芬太尼藥代動力學之間的關系尚缺乏相關研究。

5 小結

CYP450酶基因多態性是影響芬太尼的主要遺傳因素，近年的研究發現CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5代謝酶均可不同程度影響芬太尼的臨床藥效，導致個體差異的產生，相關基因多態性具有治療預測價值。未來可對CYP450家族基因多態性進行大樣本中列研究，深入探討不同基因型對于芬太尼藥效的影響和具體機制。對不同基因型的患者結合監測血藥濃度的動態變化合理制定更芬太尼使用個體用藥方案，在降低并發癥發生率、提高患者鎮痛療效等發揮重要作用。