卡鉑與奈達鉑聯合白蛋白結合型紫杉醇治療晚期肺鱗癌的臨床效果和安全性比較

劉美蓮，羅怡平，陳火光，陳華林，楊志雄

肺癌是我國高發的惡性腫瘤之一，發病率和病死率均居我國惡性腫瘤第一位，我國每年約有77.4萬的新增肺癌病例，約有69萬人死于肺癌[1]。非小細胞肺癌(NSCLC)約占全部肺癌的85%，由于其早期缺乏特異性的臨床表現，70%的患者在中晚期才被確診，已無法進行根治性手術。肺鱗癌是NSCLC中最常見的病理類型，目前晚期肺鱗癌治療的一線方案主要是以鉑類為主的雙藥化療方案[2]。白蛋白結合型紫杉醇是國內上市的一類紫杉醇制劑，其以人源白蛋白作為載體，已被研究證實具有體內更易分解、腫瘤中藥物蓄積多，靶向性強和化療療效更高等優點[3]。但對于白蛋白結合型紫杉醇聯合不同鉑類的有效性及安全性是否存在差異，尚未有相關研究進行探討。本研究比較卡鉑(TC)和奈達鉑(TN)聯合白蛋白結合型紫杉醇治療晚期肺鱗癌的臨床效果和安全性，以期為臨床肺鱗癌化療方案選擇提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月-2019年12月廣東醫科大學附屬醫院收治的晚期肺鱗癌患者68例，依照隨機數字表法分為TC組和TN組，各34例。2組患者性別、年齡、吸煙史、PS評分等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬已知曉研究內容并簽署知情同意書。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)經病理診斷確診為肺鱗狀細胞癌，且TNM分期為Ⅳ期；(2)年齡≤75歲；(3)ECOG(PS)評分[4]為0～1分；(4)影像學檢查至少有1處可測量病灶。排除標準：(1)入組前已接受其他治療，包括其他抗腫瘤藥物、生物療法或免疫療法者；(2)對本研究化療藥物過敏或不能耐受治療者；(3)合并嚴重肝腎功能不全、重要臟器功能衰竭、惡病質、嚴重且無法控制的全身性感染及難以糾正的凝血功能障礙者。

1.3 治療方法 TC組予TC聯合白蛋白結合型紫杉醇治療：治療周期第1天予注射用紫杉醇(白蛋白結合型，石藥集團歐意藥業有限公司生產，國藥準字H20183044，規格：100 mg)260 mg/m2加入氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，于30 min內滴注完；注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H10920028，規格：0.1 g)300 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，于60 min內滴注完。TN組予TN聯合白蛋白結合型紫杉醇治療：注射用紫杉醇(白蛋白結合型)用法用量同TC組；于周期第1天予注射用奈達鉑(江蘇奧賽康藥業有限公司生產，國藥準字H20064295，規格：50 mg)80 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注，于60～90 min內滴注完。2組均以21 d為1個治療周期，共治療4個周期。

1.4 觀察指標與療效評定標準

1.4.1 近期療效：以術前CT或MRI影像資料為基準，參照WHO對實體瘤的近期療效進行評價(RECIST)。完全緩解(CR)：可見的腫瘤病變完全消失，維持>4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經的乘積縮小≥50%，其他病灶無增大，無新病灶出現，維持>4周；穩定(SD)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經的乘積縮小<50%，或增大≤25%，無新病灶出現，維持>4周；進展(PD)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經的乘積增大>25% 或新病灶出現。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.4.2 生存情況：隨訪記錄、比較2組患者中位無進展生存時間(PFS)、中位總生存時間(OS)、6個月生存率和1年生存率。

1.4.3 安全性評價：參照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分級標準評價患者因化療出現的不良反應，包括消化系統毒性(惡心嘔吐、腹瀉)、血液系統毒性(白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、貧血)、肝腎功能異常、皮疹等。

2 結 果

2.1 近期療效比較 2組患者均完成4個周期的化療。TN組ORR為38.24%、DCR為82.35%，TC組ORR為26.47%、DCR為76.47%，2組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組近期療效比較 [例(%)]

2.2 生存情況比較 TN組中位PFS為6.4個月，中位OS為14.7個月，6個月生存率為91.18%，1年生存率為67.65%。TC組中位PFS為5.7個月，中位OS為15.6個月，6個月生存率為85.29%，1年生存率為61.76%。其中2組患者6個月生存率及1年生存率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組6個月與1年生存率比較 [例(%)]

2.3 不良反應比較 2組患者均未見肝腎功能衰竭、骨髓抑制等嚴重并發癥；2組均出現了血液系統毒性、消化系統毒性及肝腎毒性等不良反應，其中TN組惡心嘔吐及肝腎功能異常發生率低于TC組，中性粒細胞減少發生率高于TC組(P均<0.05)；2組腹瀉、白細胞減少、血小板減少、貧血及皮疹發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組化療不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討 論

NSCLC是呼吸系統常見的惡性腫瘤，其發病率及病死率在我國均居首位，且近3年來發病率仍呈上升趨勢[5]。由于早期診斷水平的限制，臨床上約有70%的肺癌患者被確診時已處于晚期。肺鱗癌是NSCLC中最常見的病理類型，目前含鉑雙藥化療(紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱或吉西他濱聯合鉑類)被推薦用于身體狀況良好的晚期肺鱗癌患者的一線治療方案，能夠達到改善晚期肺鱗癌患者生存率、延長中位生存期的目的。紫杉醇是一類天然抗腫瘤藥物，其能夠依賴性、可逆性結合在微管上，干擾微管和微管蛋白二聚體之間的動態平衡，抑制腫瘤細胞中紡錘體的形成及有絲分裂，誘導其凋亡，從而降低疾病的進展率[6]。在不同紫杉醇制劑中，白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類化療方案已廣泛應用于晚期肺鱗癌的臨床治療，具有廣譜、高效、低毒等特點。但對于鉑類的選擇是否會影響化療有效率及毒性反應等，尚未達成共識。洪志清等[7]研究發現，TC聯合白蛋白結合型紫杉醇治療老年晚期肺鱗癌的療效較好，且毒性反應低；但也有部分研究顯示，與TC相比，TN在與吉西他濱聯合方案中表現出較好的臨床療效以及較低的毒性，且明顯延長了患者生存期[8]。

本研究中實施TN聯合白蛋白結合型紫杉醇化療方案的晚期肺鱗癌患者化療后ORR和DCR與TC化療方案相比差異無統計學意義，且6個月生存率及1年生存率比較差異均無統計學意義，提示TN與TC在聯合白蛋白結合型紫杉醇的化療方案中有效性無明顯差別，這與曹子肖等[9]研究結果指出TN為基礎的化療方案能顯著提升有效率和生存期相悖，可能與樣本量較少有關。在化療藥物的毒性作用方面，本研究結果顯示TN組患者在肝腎毒性、消化道反應方面的不良反應發生率低于TC組，提示TN與TC相比較具有更低的毒性作用，耐受性更高，這與Miyamoto等[10]研究結果一致，考慮原因為TC存在神經毒性、耳毒性及過敏反應等毒性作用，TN作為順鉑衍生物，通過與腫瘤細胞的DNA堿基結合，阻礙DNA復制而發揮抗腫瘤作用，對人體的腎毒性、消化器官毒性較低。

綜上所述，TC和TN兩種化療方案治療晚期肺鱗癌在疾病控制率及生存情況方面相當，但TN方案在胃腸道反應及肝腎功能毒性上的不良反應較輕。本研究尚存在樣本量方面的局限性，對不同鉑類聯合白蛋白結合型紫杉醇的療效及毒性反應分析，尚需要大樣本量、多中心的隨機對照研究進行進一步驗證。