術前膽道引流對胰十二指腸切除術后影響的Meta分析

莫代海 王震 王赭 馬洪運 宋彬 李剛

1海軍軍醫大學第一附屬醫院肝膽胰脾外科，上海 200433；2上海武警總隊醫院外二科，上海 201103

【提要】 梗阻性黃疸是壺腹周圍癌最常見的癥狀之一，可造成肝功能障礙，從而增加患者圍手術期并發癥的風險。通過術前膽道引流，可以解除梗阻，促進肝功能恢復，提高患者對手術的耐受。但越來越多的研究表明，術前膽道引流并不能使患者獲益。既往的研究質量參差不齊，目前對于術前引流的指征仍存在較大爭議。本研究通過復習近10年關于術前膽道引流的文獻，選取了15篇質量較高的文獻進行Meta分析，探討胰十二指腸切除術前行膽道引流對術后結局的影響。

壺腹周圍癌包括胰頭癌、膽總管下段癌、壺腹癌和十二指腸乳頭癌。據報道，梗阻性黃疸在壺腹周圍癌的發生率為64%～77%[1]，主要以胰頭癌多見。對于壺腹周圍癌，標準的手術方式為PD，但PD術后并發癥發生率和手術相關病死率目前仍然很高，尤其是對于合并梗阻性黃疸的患者。術前膽道引流(preoperative biliary drainage, PBD)作為緩解膽道梗阻的方式在早期被廣泛運用，它可以改善凝血和肝功能，提高患者營養狀況，增強免疫功能[2-3]，從而降低圍手術期并發癥發生率和病死率[4-7]。然而越來越多關于PBD的研究表明，PBD并不能使患者獲益，反而會增加患者術后的并發癥[8-13]。由于大多數研究均為回顧性研究，且樣本量小，尚缺乏設計良好的大量樣本隨機對照研究，因此本研究檢索近10年發表的文獻，分析PBD對PD患者術后結局的影響。

1．研究設計和檢索：嚴格遵循系統回顧和Meta分析(PRISMA)指南中推薦的報告項目進行Meta分析。檢索Pubmed、Embase及Web of science等數據庫2010年以來發表的相關文獻。檢索詞為：“pancreaticoduodenectomy”，“pancreatoduodenectomy”，“pancreatic”，“periampullary”，“obstructive jaundice”，“Preoperative stenting”，“Preoperative biliary stenting”，“Preoperative biliary drainage”，“Preoperative biliary decompression”，“morbidity”，“mortality”，“complications”，“outcomes”。

2．納入及排除標準：納入標準：(1)文獻主要比較PD患者行PBD與未行PBD的術后短期結局；(2)描述的結局指標涉及術后并發癥或術后病死率，且數據充足。排除標準：(1)文獻沒有設對照組；(2)術后無并發癥相關數據；(3)文獻的觀察組或對照組樣本量<50例。

3．數據提取和質量評價：提取的數據包括文獻作者、發表時間、國家、研究類型、樣本量、膽道引流方式、術后并發癥等。文獻質量評估采用紐卡斯爾-渥太華質量評定量表(NOS量表)評定。文獻篩選及質量評估由兩名研究員獨立進行，如有分歧，由兩人協商解決或交第三方裁定。

4．統計學處理：采用Cochrane協作網的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。合并納入的文獻，繪制森林圖。文獻間的異質性采用χ2檢驗，并通過I2值大小來評估文獻間異質性的程度。當P<0.05且I2>30%時，認為文獻具有較高異質性。當I2>50%時進行敏感度分析，解釋異質性的來源。文獻間存在異質性的Meta分析采用Mantel-Haenszel統計方法的隨機效應模型進行，無異質性的采用固定效應模型進行Meta分析。通過繪制漏斗圖檢測文獻潛在的發表偏倚。采用優勢比(odds ratio, OR)及95%可信區間(95% confidence interoal, 95%CI)為效應指標。P<0.05為差異有統計學意義。

1．納入文獻概況：通過數據庫共檢索到304篇相關文獻，其中173篇來自PubMed，131篇來自Embase，去除185篇重復文獻，137篇無關文獻，33篇信息不全或不符合納入標準，最終納入15篇文獻，共9 755例患者。各文獻的基本信息及質量評分見表1，其中14篇為回顧性隊列研究，1篇為隨機對照研究，術前行PBD(PBD組)4 612例，術前未行PBD(非PBD組)5 143例。

表1 納入文獻基本信息及質量評分

2．術后總體并發癥發生率：11篇文獻報道了術后總體并發癥發生率(圖1)，納入文獻間無異質性(I2=0，P=0.72)。采用固定效應模型合并效應量，PBD組的總體并發癥發生率為51.3%，明顯高于非PBD組的45.1%，差異有統計學意義(OR=1.34，95%CI1.21～1.48，P<0.00001)。

注：PBD為術前膽道引流

3．切口感染發生率：10篇文獻報道了術后切口感染發生率(圖2)，納入文獻具有較高異質性(I2=61%，P=0.006)。采用隨機效應模型合并效應量，PBD組的切口感染發生率為14.8%(444/3 006)，明顯高于非PBD組的7.8%(236/3 034)，差異有統計學意義(OR=2.27，95%CI1.69～3.05，P<0.00001)。

注：PBD為術前膽道引流

4．膿毒癥發生率：7篇文獻報道了術后膿毒血癥發生率(圖3)，納入文獻間無明顯異質性(I2=37%，P=0.15)。采用固定效應模型合并效應值，PBD組的術后膿毒癥發生率為10.3%(260/2 515)，明顯高于非PBD組的7.0%(202/2 883)，差異有統計學意義(OR=1.60，95%CI1.15～2.23，P=0.005)。

注：PBD為術前膽道引流

5．胃排空延遲發生率：11篇文獻報道了術后胃排空延遲發生率(圖4)，納入文獻間呈中度異質性(I2=31%，P=0.15)。采用隨機效應模型合并效應值，PBD組的胃排空延遲發生率為11.3%(437/3 854)，明顯高于非PBD組的10.6%(384/3 610)，差異有統計學意義(OR=1.23，95%CI1.01～1.49，P=0.04)。

注：PBD為術前膽道引流

6．胰瘺發生率：15篇文獻均報道了術后胰瘺發生率，納入的文獻間具有較高異質性(I2=48%，P=0.02)。采用隨機效應模型合并效應量，PBD組的胰瘺發生率為15%(690/4 612)，非PBD組為13.5%(695/5 143)，差異無統計學意義(OR=1.14，95%CI0.95～1.36，P=0.17)。

7．腹腔感染發生率：10篇文獻比較了術后腹腔感染發生率，納入的文獻間具有高度異質性(I2=81%，P<0.00001)。采用隨機效應模型合并效應量，PBD組的腹腔感染發生率為9.9%(195/1 964)，非PBD組為7.9%(220/2 777)，差異無統計學意義(OR=1.34，95%CI0.76～2.36，P=0.31)。

8．膽漏發生率：14篇文獻報道了術后膽漏發生率，納入的文獻間無異質性(I2= 2%，P=0.43)。采用固定效應模型合并效應量，PBD組的膽漏發生率為2.7%(117/4 375)，非PBD組為2.7%(121/4 481)，差異無統計學意義(OR=0.99，95%CI0.77～1.29，P=0.97)。

9．出血發生率：13篇文獻報道了術后出血發生率，納入的文獻間無異質性(I2=7%，P=0.37)。采用固定效應模型合并效應量，PBD組的出血發生率為7.2%(300/4 155)，非PBD組為8.3%(350/4 192)，差異無統計學意義(OR=0.96，95%CI0.81～1.13，P=0.63)。

10．嚴重并發癥發生率：10篇文獻報道了術后嚴重并發癥發生率，納入的文獻間具有較高異質性(I2= 56%，P=0.01)。采用隨機效應模型合并效應量，PBD組的嚴重并發癥發生率為18.6%(647/3 487)，非PBD組為17.8%(685/3 840)，差異無統計學意義(OR=1.0，95%CI0.81～1.23，P=0.99)。

11．住院天數：7篇文獻報道了住院天數(圖5)，納入的文獻間具有較高異質性(I2=55%，P=0.04)。采用固定效應模型合并效應量，PBD組的平均住院時間比非PBD組延長2.78 d，差異有統計學意義(MD=2.78，95%CI1.41～4.15，P<0.0001)。

注：PBD為術前膽道引流

12．術后90 d病死率：8篇文獻報道了術后90 d病死率，納入的文獻間無明顯異質性(I2=28%，P=0.20)。采用固定效應模型合并效應量，PBD組的術后90 d病死率為2.2%(65/2 950)，非PBD組為1.6%(56/3 581)，差異無統計學意義(OR=1.24，95%CI0.86～1.78，P=0.24)。

13．發表偏倚及敏感性分析：對所有的觀察結局都繪制了漏斗圖描述其發表偏倚(圖6)，大部分的漏斗圖在可信區間內對稱分布，提示發表偏倚較小，但腹腔感染、切口感染、嚴重并發癥發生率及住院時間的比較上存在較高異質性，與上面的結果不符。Wu等[20]將術后腹腔膿腫作為主要結局指標，排除了非膿腫性的腹腔感染，因此與其他文獻存在相當大的異質性(I2=81%，P<0.00001)。在敏感度分析時去掉該文獻后，異質性明顯降低(I2=41%)，故對結論基本沒有影響，表明該結論較為可靠。同理，對其余的結局通過逐一對納入文獻的方式進行敏感性分析，發現結論均沒有明顯變化，提示結果較為可靠。

圖6 納入文獻總體并發癥發生率(6A)、術后90 d病死率(6B)及胰瘺(6C)、腹腔感染 (6D)、切口感染(6E)、膿毒癥(6F)、膽漏(6G)、術后出血(6H)、胃排空延遲(6I)發生率和住院天數(6J)發表偏倚的Meta分析漏斗圖

討論對于可切除的壺腹周圍癌伴梗阻性黃疸患者，術前是否進行膽道引流仍具有爭議。從既往的研究和Meta分析來看，得到了不同的結論。隨著技術的進步發展，在引流技術、手術技術和圍手術期護理方面不斷改善，PBD的必要性逐漸受到了質疑。主要的爭論焦點在于PBD的指征和引流的時間。

本研究發現，PBD組較非PBD組總體并發癥、切口感染、膿毒癥、胃排空延遲的發生率明顯升高，且住院時間延長，但嚴重并發癥、術后90 d死亡、術后胰瘺、腹腔感染、出血、膽漏的發生率差異無統計學意義。提示PBD并不能使患者獲益，反而會增加術后一些并發癥。因此，對于可切除的壺腹周圍癌伴梗阻性黃疸患者，如可以早期手術，不建議常規行PBD。

近年來越來越多的研究表明，PBD并未能使患者獲益。基于這些新的證據，在最新的NCCN指南中，已不推薦常規對梗阻性黃疸患者進行PBD。指南指出，對于存在膽道感染、嚴重的癥狀如瘙癢，或新輔助治療等待期，可以進行PBD治療。

結合本中心每年大量PD的經驗，對于可切除的低位梗阻性黃疸患者，血清總膽紅素水平已經不再作為是否行PBD的唯一指標，而是結合患者的年齡、體力狀況、營養狀況及合并疾病的嚴重程度(特別是肝臟基礎疾病)等進行綜合評估。膽紅素水平升高>300 μmmol/L患者，術后的1～2級并發癥會增加，主要表現為術后滲血增加及營養恢復較慢，從而增加住院時間及醫療費用，對此類患者還應謹慎采取直接手術。隨著內鏡技術的發展，膽管支架的應用越來越廣泛，但是經ERCP放置膽管支架容易引發膽道感染及胰腺炎，延長術前等待時間。此外，膽管支架會導致周圍區域的炎癥水腫和粘連，增加手術的難度。因此對于適合手術的患者，筆者傾向選擇短期的術前經皮肝穿刺膽道引流，2周后再次進行評估，如膽紅素明顯下降至可接受的水平(<150 μmmol/L)，患者一般狀況改善即行手術。

本研究的局限性在于納入文獻多為回顧性隊列研究，其可靠性仍有待驗證。此外尚缺乏相關膽紅素水平引流界值和引流時間上的詳細數據，在今后的前瞻性研究設計中，要針對這兩方面進行詳細設計。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突