血清炎癥因子與髖關節置換手術后患者慢性疼痛的相關性*

雷洋 林源 曹玉強 張文化 馮佳男

(1.盤錦市中心醫院，遼寧 盤錦 124010;2.首都醫科大學附屬朝陽醫院，北京 100020)

髖關節置換術是對由車禍、外傷或疾病等原因引起股骨頭及髖臼破壞進行治療的方案，目的是為了消除疼痛并恢復關節的功能，提高生活質量。但部分患者術后仍存在疼痛，且持續超過3月，最終發展為術后慢性疼痛(chronic postsurgical pain,CPSP)，亦稱為術后神經病理性疼痛[1]。由于慢性疼痛缺乏有效的治療方法，因此目前臨床以預防為主。研究證實，神經源性炎癥是CPSP發生的重要因素之一[2]。但其是否對CPSP的發生有預測價值，目前尚不明確。為此本研究即探討血清炎癥因子和髖關節置換手術后患者CPSP的關系，為其臨床研究提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月～2019年12月的90例行髖關節置換手術的患者作為研究對象，男45例，女45例，年齡18～78歲，平均(61.76±5.76)歲。所有患者之間不存在血緣關系，自愿參與并簽署知情同意書。納入標準：初次行髖關節置換手術，年齡大于18歲，隨訪至少3月，資料完整，手術為同一組醫師完成。排除標準：心肺功能不全，急性感染、惡性腫瘤等引起的慢性疼痛，明確其他原因引起的神經性疼痛，長期服用鎮痛鎮靜類藥物，術前存在焦慮、抑郁情緒，精神異常或認知功能異常，結締組織病等。本研究經倫理委員會討論通過。

1.2 分組及觀察指標 所有患者均隨訪至少3月，根據是否發生CPSP分為發生組與未發生組，詳細記錄患者臨床特征。CPSP診斷符合國際疼痛學會 IASP(ICD-11)[3]的診斷標準：與手術相關的術后疼痛持續或程度加重至少3個月，并伴有不愉快的情感體驗，排除其他病因產生的疼痛，尤其是術前已存在的與某種病因相關的疼痛。于術后24h、術后7d及3月采用疼痛視覺模擬評分(VAS)[4]評價患者疼痛狀態：0為完全無痛；0～3為輕度疼痛，不影響睡眠；4～6為中度疼痛，輕度影響睡眠；7～10為重度疼痛，嚴重影響睡眠；10為疼痛不能忍受。于術后1d、3d、7d及3月抽取空腹靜脈血，采用ELISA法(酶聯免疫吸附法)檢測血清炎癥因子水平：前列腺素E2(PGE2)、白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(試劑購自北京康生生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 隨訪結果 隨訪期間90例髖關節置換術患者中有20例出現CPSP(發生組)，占22.2%，其中重度疼痛3例，占15.0%，中度疼痛7例，占35.0%，輕度疼痛10例，占50.0%；有70例未出現CPSP(未發生組)，占77.8%。

2.2 兩組患者不同時間段疼痛情況比較 整體比較(兩因素重復測量方差分析)得知：疼痛情況的組間差異、時間差異及交互作用均有顯著性意義(P<0.05)。兩兩精細比較并結合主要數據分析，組內比較：發生組術后7d及術后3月VAS評分高于術后24h(P<0.05)，術后7d與術后3月VAS評分比較無差異(P>0.05)；未發生組VAS評分比較無差異(P>0.05)；組間比較：術后24h2組VAS評分比較無差異(P>0.05)；術后7d及術后3月發生組VAS評分高于未發生組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者不同時間段VAS評分變化

2.3 兩組患者不同時間段血清炎癥因子比較 仿上行整體比較：各血清炎癥因子的組間差異、時間差異及交互作用均有顯著性意義(P<0.05)。兩兩精細比較并結合主要數據分析，組內比較：發生組術后3d PGE2、IL-1β、TNF-α均高于術后24h(P<0.05)；術后7d TNF-α較術后3d降低(P<0.05)，PGE2、IL-1β比較無差異(P>0.05)；術后3月與術后7d PGE2、IL-1β、TNF-α比較無差異(P>0.05)；未發生組PGE2、IL-1β、TNF-α比較無差異(P>0.05)；組間比較：術后24h 2組PGE2、IL-1β、TNF-α比較無差異(P>0.05)；術后3d發生組TNF-α高于未發生組(P<0.05)；術后3d、7d、3月發生組PGE2、IL-1β均高于未發生組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時間段血清炎癥因子變化

2.4 兩組患者臨床資料比較 發生組患者ASA分級、BMI≥25kg/m2、合并糖尿病及手術時間>2h的比例明顯高于未發生組(P<0.05)；其余資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者基本資料構成比[n,n(×10-2)]

2.5 CPSP發生的多因素非條件logistic回歸分析 建立非條件Logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以CPSP發生情況為應變量，賦值1=發生，0=未發生。以前述單因素分析(表1、表2)中P<0.10的指標/因素為自變量。此外，為提高統計效率并使回歸結果清晰，將部分為連續數值的自變量，參考兩組總均值或中值進行分段(分層)，轉化成兩分類變量。各變量賦值(見表4)。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結果：術后7d VAS評分、術后3d PGE2、術后3d IL-1β，是髖關節置換術后CPSP發生的危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析結果

2.6 不同指標對CPSP發生的預測價值 由前述Logistic回歸知，術后7d VAS評分、術后3d PGE2、術后3d IL-1β等三指標，均對CPSP發生發生有顯著的影響作用，故進一步探討其預測診斷價值：以發生組(n=20)為陽性樣本，以未發生組(n=70)為陰性樣本，建立ROC診斷分析模型。經ROC分析知：VAS評分(術后7d)的AUC面積為0.755，截斷值為5.39；IL-1β(術后3d)的AUC面積為0.751，截斷值為26.39；PGE2(術后3d)的AUC面積為0.618，截斷值為76.44；特別地，也將TNF-α(術后3d)作為預測指標納入了ROC分析，結果AUC面積僅為0.534，截斷值為14.93。提示其診斷效能很低，從不同角度佐證了上節的影響因素分析結果。ROC分析曲線，見圖1。

圖1 不同指標對CPSP發生的預測價值

3 討論

隨著醫學技術的發展，髖關節置換術的材料和技術均得到了較好的進步，應用范圍越來越廣。但有研究發現，有25.0%左右的髖關節置換術患者會出現CPSP[5]。本研究隨訪發現，90例髖關節置換術患者中有20例出現CPSP(發生組)，占22.2%，其中有50.0%的患者為中重度疼痛，已經影響患者睡眠。可見CPSP嚴重影響了患者的生活質量。本研究隨訪患者疼痛情況發現，發生CPSP患者術后7d及術后3月VAS評分高于未發生組。提示術后7d疼痛與CPSP可能存在相關性。分析認為術后早期的急性疼痛可能引起脊髓前角細胞神經元結構活性發生依賴及可塑性變化[6]，同時早期疼痛可引起中樞神經系統敏感及神經元間遞質的異常，進而使早期急性疼痛向CPSP轉化[7]。

有研究認為，痛覺過敏是CPSP發生的機制之一，其中神經源性炎癥反應是痛覺過敏的分子學基礎[8]。PGE2是感覺神經末梢受損后產生的炎性介質，可以放大炎性級聯反應，進而增加細胞膜的通透性，可能參與了痛覺過敏機制中外周敏化和中樞敏化。IL-1β、TNF-α是小膠質細胞釋放的炎性因子，小膠質細胞識別危險信號后，釋放并作用于星形膠質細胞，是二級炎癥反應發生的啟動因素[9]。本研究發現，發生組術后7d TNF-α較術后3d降低，術后7d、3月PGE2、IL-1β未見降低。提示PGE2、IL-1β在CPSP的發生中較TNF-α意義更大。鄧乾等[10]發現，術后2月VAS評分與TNF-α水平無相關性，且患者痛閾及耐痛閾水平均與TNF-α水平無相關性。分析認為神經損傷早期，外周及中樞細胞活化后TNF-α水平升高，不僅促進其他炎癥因子及趨化因子的釋放，同時神經損傷部位炎癥因子聚集導致炎癥瀑布式反應，進而活化痛覺傳導通路，但此過程在術后早期更明顯[11]。因此認為TNF-α可能在術后急性疼痛的發生中意義更大。

本研究發現，發生CPSP患者ASA分級、BMI≥25kg/m2、合并糖尿病及手術時間>2h的比例明顯高于未發生組。隨后多因素分析發現：術后7d VAS評分、術后3dPGE2、術后3dIL-1β是髖關節置換術后CPSP發生的危險因素。提示術后早期急性疼痛及術后3dPGE2、IL-1β水平與CPSP的發生密切相關。本研究進一步分析預測價值發現VAS評分(術后7d)的AUC面積為0.755，IL-1β(術后3d)的AUC面積為0.751；PGE2(術后3d)的AUC面積為0.618。提示其對CPSP 有較好的預測價值。分析認為PGE2不僅可導致痛覺過敏，同時具有直接致痛作用[12]。IL-1β雖然沒有直接致痛作用，但其在促進炎癥反應的同時可以增加外周及中樞痛覺感受器對PGE2等的敏感性[13]。目前臨床上針對痛覺過敏常用阿片類鎮痛藥，以可以緩解CPSP的疼痛，但其療效維持時間較短[14-21]，CPSP與炎性因子的相關性成為CPSP治療的靶點之一。動物研究表明[22]，針對小膠質細胞功能的米諾環素及依那西普具有較好的術后鎮痛作用，對CPSP有一定的預防作用。此外神經損傷后炎癥因子增加趨化因子信號轉導同樣受到越來越多的關注[23]。

4 結論

髖關節置換術后CPSP的發生率較高，術后7d VAS高評分、術后3d IL-1β及PGE2高水平是CPSP發生的危險因素，且有一定的預測價值，臨床上對于上述指標較高的患者需引起重視，必要時給予相應的干預措施。