百日咳疫苗接種對(duì)嬰幼兒百日咳臨床表現(xiàn)的影響

唐琦欽 甘川 吳小英 許紅梅 張禎禎

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

百日咳是由百日咳鮑特菌感染所致的呼吸道傳染病，也是一種常見(jiàn)危害兒童生命健康的疾病。2016年世界衛(wèi)生組織報(bào)告了139 535例百日咳病例，病死率為4%[1]。由于百日咳的高傳染性及危害性，百日咳在各國(guó)得到了足夠的重視。自1974年白喉-破傷風(fēng)-百日咳（百白破）聯(lián)合疫苗擴(kuò)大免疫規(guī)劃程序以來(lái)，疫苗接種已在兒童百日咳防治中越來(lái)越得到重視，其中3劑次疫苗接種率已提升到2018年的86%，我國(guó)報(bào)告兒童百白破聯(lián)合疫苗3劑次接種率維持在99%[2]。這說(shuō)明絕大部分兒童得到了充分的疫苗保護(hù)。Zerbo等[3]研究發(fā)現(xiàn)，疫苗接種與否影響機(jī)體感染風(fēng)險(xiǎn)，未接種疫苗人群比完全接種疫苗人群感染風(fēng)險(xiǎn)提高13倍，而接種疫苗次數(shù)不足比全療程接種疫苗人群感染風(fēng)險(xiǎn)提高1.9倍。這說(shuō)明疫苗接種是一種有效保護(hù)因素。但百日咳疫苗接種后，機(jī)體所產(chǎn)生的抗體并不能提供終生保護(hù)[2]，其抗體水平與多種因素存在相關(guān)，如疾病病程、年齡、疫苗接種水平等，隨著疫苗接種劑次的增加，百日咳免疫效果相應(yīng)增強(qiáng)[4]。雖然目前認(rèn)識(shí)到了疫苗接種后機(jī)體保護(hù)率及免疫效果增強(qiáng)，但在臨床中，疫苗接種對(duì)百日咳臨床病情的影響關(guān)注較少。本研究通過(guò)收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科收治的1 083例確診百日咳患兒的臨床資料進(jìn)行分析，以探討不同百日咳疫苗接種狀態(tài)的百日咳嬰幼兒臨床表現(xiàn)及外周血細(xì)胞水平的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年1月1日至2019年12月31日重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院治療的1 083例百日咳患兒為研究對(duì)象。其中2例因嚴(yán)重呼吸道并發(fā)癥死亡，其余均治愈出院。我國(guó)兒童百日咳疫苗接種通常是3、4、5月齡時(shí)進(jìn)行，部分接種4聯(lián)或5聯(lián)疫苗的兒童在2月齡時(shí)開(kāi)始接種，在生后18月齡的時(shí)候有1劑加強(qiáng)針。研究表明百日咳疫苗在接種后3年內(nèi)具有很高的效力，但接種4年后免疫力減弱，而7年后幾乎沒(méi)有免疫保護(hù)[5]。因此，本研究將研究對(duì)象限定在3歲以內(nèi)的嬰幼兒。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）起病年齡≤3歲；（2）符合百日咳確診標(biāo)準(zhǔn)[6]，即在符合各年齡段臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，具備百日咳鮑特菌特異核酸檢測(cè)陽(yáng)性（鼻咽拭子或口咽拭子或痰標(biāo)本）、百日咳鮑特菌培養(yǎng)陽(yáng)性（鼻咽拭子）之一者，即為百日咳確診病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前有心功能不全、支氣管肺發(fā)育不良等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，或有重度營(yíng)養(yǎng)不良、惡性腫瘤者；（2）接種疫苗情況不詳者。

肺炎的診斷基于患兒胸片或胸部CT結(jié)果。百日咳腦病的診斷參考中毒性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。肺動(dòng)脈高壓[8]、循環(huán)衰竭[9]的診斷根據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

根據(jù)患兒百日咳發(fā)病前是否接種疫苗，分為接種組和非接種組；根據(jù)接種劑次分為0劑次、1劑次、2劑次、3劑次、4劑次組。

1.2 資料收集

通過(guò)查閱患兒住院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集患兒的臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、呼吸道感染情況、疫苗接種（接種與否及接種劑次）、是否呈痙攣性咳嗽、住院時(shí)間、并發(fā)癥（呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、肺動(dòng)脈高壓及百日咳腦病），以及多次血常規(guī)中白細(xì)胞最高值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血小板壓積等。

本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[（2020）年倫審（研）第（240）號(hào)]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

共1 083例百日咳患兒符合入組條件，其中未接種百日咳疫苗551例，接種百日咳疫苗532例；男性592例，女性491例；＜3月齡392例，≥3月齡691例。

接種組和未接種組性別構(gòu)成的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.092）；未接種組發(fā)病年齡小于接種組（P＜0.001）。未接種組住院時(shí)間長(zhǎng)于接種組，呼吸衰竭的發(fā)生率高于接種組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 1 083例百日咳患兒的臨床資料

2.2 ≥3月齡接種組和未接種組呼吸道感染情況的比較

在≥3月齡患兒中，接種組與未接種組的主要并發(fā)癥均為肺炎。兩組間肺炎和支氣管炎的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但未接種組重癥肺炎的發(fā)生率顯著高于接種組，上呼吸道感染率低于接種組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不同劑次疫苗接種患兒呼吸道感染情況的比較

在＜3月齡患兒中，0劑次組和1劑次組各種呼吸道感染發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。而在≥3月齡患兒中，不同接種劑次患兒上呼吸道感染、肺炎及重癥肺炎的發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中重癥肺炎的發(fā)生率在0劑次組最高，4劑次組最低，見(jiàn)表4。

表2 ≥3月齡接種組和未接種組呼吸道感染情況的比較[n（%）]

表3 ＜3月齡患兒不同劑次疫苗接種組呼吸道感染情況的比較 [n（%）]

表4 ≥3月齡患兒不同劑次疫苗接種組呼吸道感染情況的比較 [n（%）]

2.4 ≥3月齡接種組和未接種組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)等的比較

在≥3月齡患兒中，未接種組白細(xì)胞最高值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)均高于接種組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率、血小板壓積的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 ≥3月齡接種組和未接種組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)等的比較 [M（P25，P75）]

2.5 不同疫苗接種次數(shù)下不同年齡段患兒重癥肺炎的發(fā)生情況

1 083例患兒中，重癥肺炎101例（9.33%）。其中3月齡以內(nèi)63例（62.4%），3～＜6月齡23例（22.8%），6～＜12月齡14例（13.8%），≥12月齡1例（1.0%），不同年齡段重癥肺炎發(fā)生構(gòu)成比的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=113.254，P＜0.001），可見(jiàn)重癥肺炎多見(jiàn)于6月齡以內(nèi)嬰兒，尤其是3月齡以內(nèi)嬰兒，見(jiàn)表6。

101例重癥肺炎患兒中，0劑次組發(fā)生重癥肺炎80例（79.2%），1～4劑次組共發(fā)生21例（20.8%）。不同劑次各組重癥肺炎的發(fā)生情況見(jiàn)表6。

表6 不同疫苗接種次數(shù)下不同年齡段患兒重癥肺炎發(fā)生情況 [n（%）]

3 討論

百日咳疫苗接種不是一種終生的預(yù)防百日咳感染的措施，隨著疫苗接種后時(shí)間的延長(zhǎng)，患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加[5,10]，但百日咳疫苗接種確能為3歲以內(nèi)的兒童提供有效保護(hù)[5]。本研究納入的所有患兒均為3歲以內(nèi)兒童，在疫苗能提供有效保護(hù)的時(shí)限之內(nèi)。本研究顯示，未接種百日咳疫苗患兒住院時(shí)間長(zhǎng)于接種組，呼吸衰竭的發(fā)生率高于接種組，提示疫苗接種百日咳患兒病情輕于非未接種患兒，百日咳疫苗接種可降低疾病嚴(yán)重程度，縮短病程[11]。

本研究比較了百日咳疫苗接種對(duì)呼吸道感染并發(fā)癥發(fā)生的影響，接種組與未接種組的主要并發(fā)癥均為肺炎，兩組間肺炎的發(fā)生率無(wú)顯著差異，但未接種組重癥肺炎的發(fā)生率顯著高于接種組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示未接種疫苗患兒呼吸道嚴(yán)重感染并發(fā)癥發(fā)生率更高，說(shuō)明疫苗接種對(duì)患兒具有保護(hù)作用。在本組病例中，重癥肺炎多見(jiàn)于6月齡以內(nèi)嬰兒，尤其是＜3月齡嬰兒。然而目前常規(guī)三聯(lián)及四聯(lián)疫苗均不能在3月齡內(nèi)接種，僅有5聯(lián)疫苗可以在2月齡開(kāi)始接種。在本研究392例＜3月齡內(nèi)患兒中，僅20例（5.1%）患兒2月齡時(shí)開(kāi)始接種5聯(lián)疫苗，接種率極低，提示提高5聯(lián)疫苗早期的接種率，可能對(duì)減少重癥百日咳的發(fā)生具有重要意義。

本研究顯示，在＜3月齡患兒中，未接種組與1劑次接種組各類型呼吸道感染發(fā)生率無(wú)顯著差異。在≥3月齡患兒中，不同劑次疫苗接種組患兒上呼吸道感染、肺炎和重癥肺炎的發(fā)生率有顯著差異，其中重癥肺炎的發(fā)生率在0劑次組最高，達(dá)10.6%，其余劑次組發(fā)生率均低于5%。在101例重癥肺炎患兒中，0劑次接種者重癥肺炎占比達(dá)79.2%，明顯高于1～4各劑次接種患兒。以上結(jié)果說(shuō)明接種不同劑次疫苗對(duì)機(jī)體均有一定程度保護(hù)作用，與既往研究報(bào)道一致[11]。

百日咳鮑特菌感染對(duì)患兒外周血細(xì)胞具有明顯影響，患兒外周血細(xì)胞中通常白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增高，尤其是高白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞是預(yù)測(cè)重癥百日咳的危險(xiǎn)因素[12]，提示白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞越高，病情嚴(yán)重的可能性越大。本研究發(fā)現(xiàn)未接種組外周血細(xì)胞中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)均高于接種組，說(shuō)明疫苗接種對(duì)疾病嚴(yán)重程度具有影響，可降低接種人群白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，減輕疾病嚴(yán)重程度，但目前疫苗接種水平與百日咳患者白細(xì)胞、淋巴計(jì)數(shù)及血小板之間的關(guān)系尚無(wú)研究具體分析，需進(jìn)一步探討。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率是反映疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，有研究顯示，該比率超過(guò)1.0的百日咳患者很有可能出現(xiàn)重癥百日咳[13]。但本研究中疫苗接種與否兩組間該比率無(wú)顯著差異，這提示可能并不能通過(guò)疫苗接種與該比率的關(guān)系來(lái)判斷病情嚴(yán)重程度。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)比不同接種狀態(tài)百日咳患兒臨床資料發(fā)現(xiàn)，疫苗接種可有效降低重癥肺炎、呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率，減輕呼吸道并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，縮短住院時(shí)間，對(duì)機(jī)體百日咳感染后具有保護(hù)作用。但本研究為回顧性單中心研究，存在一定局限性，有待國(guó)內(nèi)更大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步探討。