腎移植術后肺部感染患者病原體及危險因素分析

鄧 聰， 孫衛民， 林梅雙， 林艷芬

(廣州醫科大學附屬第二醫院檢驗科， 廣東 廣州 510260)

腎移植術是目前治療終末期腎病最有效的方式。接受腎移植手術的患者，由于術后需要長期應用免疫抑制劑，感染是術后最主要的并發癥，而其中肺部感染最常見，也是造成腎移植患者死亡的主要原因[1]。尤其是重癥肺炎，病情進展迅速，病死率高[2]。如何預防和控制腎移植術后肺部感染是改善患者術后生存質量亟需解決的問題。本研究通過對2017年4月至2019年4月期間在我院接受腎移植手術的患者資料進行回顧性分析，總結分析了腎移植術后肺部感染的發生情況、病原體的構成以及發生肺部感染的危險因素，以期為腎移植術后肺部感染的預防、早期診斷和治療提供有效參考。

1 資料與方法

1.1研究對象:回顧性分析2017年4月至2019年4月期間在廣州醫科大學附屬第二醫院器官移植科首次接受DCD供腎移植且規律隨訪的患者共627例的臨床資料。納入研究的患者術前肺功能評估均正常且術前6個月內無明確肺炎病史，排除二次腎移植及胰腎聯合移植患者。627例患者誘發終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)的原發疾病包括：慢性腎小球腎炎339例(54.07%)、糖尿病腎病62例(9.89%)、IgA腎病54例(8.61%)、多囊腎29例(4.63%)、狼瘡性腎炎8例(1.28%)、腎病綜合征6例(0.96%)、紫癜性腎炎3例(0.48%)、膜性腎病1例(0.16%)，其余125例(19.94%)術前未進行腎活檢穿刺術，其原發疾病未明。根據有無發生術后肺部感染，將患者分為肺部感染組和無肺部感染組兩組。其中肺部感染組105例，無肺部感染組522例。肺部感染組男性74例，女性31例，平均年齡43.23±11.71歲。無肺部感染組男性345例，女性177例，平均年齡43.46±12.81歲。圍術期用抗胸腺淋巴細胞免疫球蛋白(ATG)、ATG聯合單劑CD25單克隆抗體(舒萊)等誘導免疫抑制。術后常規應用他克莫司或環孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素三聯免疫抑制方案。

1.2研究方法:所有患者均隨訪1年以上(研究日期截止至2020年4月)。記錄患者基本資料、既往史、誘發ESRD的原發疾病、術前有無透析、透析類型和時間、術后免疫抑制方案、術后有無移植腎功能延遲恢復、有無急性排斥反應的發生以及住院和隨訪期間實驗室檢查、影像學檢查等資料。

1.3肺部感染診斷標準:與一般的肺部感染診斷標準相同：①新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；②發熱；③肺實變體征和(或)聞及濕性啰音；④外周血白細胞>10×109L-1或<4×109L-1，伴或不伴細胞核左移；⑤胸部影像學檢查顯示新出現的斑片狀浸潤影、葉或段實變影、磨玻璃影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上①～④項中任何一項加第⑤項，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸粒細胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立肺部感染的臨床診斷[3]。

2 結 果

2.1肺部感染發生情況:隨訪期內，627例腎移植術患者中，105例(16.75%)發生肺部感染。105例中5例(4.76%)發生在移植后1個月內，61例(58.10%)發生在第2～6個月內，39例(37.14%)發生在6個月以后。14例(13.33%)患者出現反復肺部感染。

2.2肺部感染病原體分布:105例肺部感染患者病原體檢測陽性者70例，35例患者未檢出任何病原體。70例病原體檢測陽性者樣本類型以痰液和血液為主，占89.33%，咽拭子及胸水占10.67%。其中細菌感染54例次(55.10%)，包括銅綠假單胞菌12例次、肺炎克雷伯菌12例次、大腸埃希菌8例次(其中產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌2例次)、嗜麥芽窄食單胞菌5例次、金黃色葡萄球菌4例次(其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌1例次)、陰溝腸桿菌3例次、溶血葡萄球菌3例次、鮑曼不動桿菌3例次、奇異變形桿菌1例次、產氣腸桿菌1例次、瓊氏不動桿菌1例次、粘質沙雷菌1例次。真菌感染16例次(16.33%)，包括白色念珠菌10例次、光滑念珠菌2例次、克柔氏念珠菌2例次、假絲酵母菌1例次、曲霉菌1例次。CMV感染12例次(12.24%)。病理活檢檢出卡氏肺孢子菌感染1例次(1.02%)?；旌细腥?5例次(15.31%)，主要是細菌的混合感染，其次為細菌和真菌的混合感染。見圖1。

圖1 腎移植術后肺部感染患者病原體分布情況

2.3肺部感染的危險因素:單因素分析顯示患者有糖尿病史、白細胞計數<4×109L-1、術后出現腎功能延遲恢復和急性排斥反應是發生肺部感染的危險因素，見表1。多因素logistic回歸分析顯示，白細胞計數<4×109L-1、術后出現腎功能延遲恢復和急性排斥反應是肺部感染發生的獨立危險因素，見表2。

表1 兩組患者發生肺部感染的單因素分析結果

表2 兩組患者發生肺部感染的多因素分析結果

3 討 論

肺部感染是腎移植術后最主要的并發癥，易發展為急性呼吸窘迫綜合征[4]，是腎移植術后患者死亡的主要原因[5]。近年來，據報道，腎移植術后肺部感染的發生率約為7.7%～40.0%不等[6,7]，本研究中腎移植術后肺部感染的發生率為16.75%。不同報道感染發生率之間的差異主要與研究納入的樣本量大小及選取的隨訪時間長度不同等有關。根據Santos等[8]的報道，腎移植術后肺部感染一般可被分為3個時期，第1期為術后第1個月，主要發生移植前潛伏感染或與醫療操作有關。第2期為術后第2～6個月，機會性感染多見。第3期為術后6個月以后，感染與一般人群相似。在本研究中,我們發現術后第2～6個月是術后肺部感染的高發時期，58.10%的肺部感染發生在這一時期，其次為6個月以后，發生率最低為術后1個月內。與既往許力等的研究結論相似[9]。分析其原因主要在于：術后第1個月內發生的感染主要與外科手術操作有關，或者來自于供者的潛伏感染，但由于院內具備良好的抗感染條件，這個時期肺部感染率往往較低。術后第2～6個月，此時患者多已出院，不具備院內抗感染和護理的條件，且感染防護意識逐漸淡化，易受各種病原體的侵襲。同時由于應用大量免疫抑制劑，機體處于過度免疫抑制狀態，體內條件致病菌可能導致各種機會性感染，因此這一時期為術后肺部感染最高發的時段。6個月以后，患者免疫系統重塑逐漸完成，移植腎功能狀態逐漸穩定，免疫抑制劑的用量也逐漸減量至最適合患者的水平，患者抵抗外界病原體侵襲的能力逐漸增強，因此，肺部感染發病率也隨之下降。

腎移植術后肺部感染病原體的檢出費時且較為困難，不少患者在經聯合用藥治愈后或者死亡后仍難以確定感染病原體。在本研究中有約33%的患者未能檢出任何病原體。因此明確腎移植術后患者肺部感染的常見病原體譜，可以為臨床預防感染以及在病原體未明時進行早期經驗治療提供用藥參考。在本研究中，細菌感染，尤其是革蘭陰性細菌仍是導致腎移植術后患者發生肺部感染的主要原因，其次是真菌、CMV病毒和混合感染。細菌感染中占據前五位的病原體分別是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌、金黃色葡萄球菌。其中還包括產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。與段智梅等[10]的研究中分離的病原菌譜基本相似，王坤英等[11]的研究中分離出較高比例的表皮葡萄球菌，而在本研究中并未檢出，可能與標本來源不同以及地區差異等有關。本研究中真菌和CMV感染的比例明顯高于普通人群，并檢出卡氏肺孢子菌，這主要與患者免疫力低下，機會性感染增多有關。研究結果顯示，腎移植術后的肺部感染病原體分離自痰液、血液、咽拭子及胸水等多種樣本且混合感染占15.31%，并包含一定數量的多重耐藥菌，提示我們在實際工作中應該避免單一方法進行病原體檢測，盡可能收集不同來源的樣本，聯合利用多種檢測方法以提高病原體的早期檢出率，并合理選擇抗感染藥物，避免因抗菌藥物使用不當致多重耐藥菌的產生。近年來，基質輔助激光解析電離飛行時間質譜及二代測序等新技術在臨床的應用，可以實現對臨床樣本分離菌株的準確、快速鑒定，大大提升了疑難菌種的鑒定水平，有助于腎移植術后肺部感染早期診治[12]。

在本研究中，我們發現移植后患者白細胞計數<4×109L-1、出現腎功能延遲恢復和急性排斥反應是肺部感染發生的獨立危險因素，分別使腎移植術后患者發生肺部感染的風險增高了2.499倍(OR=2.499，95%CI 1.321～4.726，P=0.005)、2.894倍(OR=2.894，95%CI 1.128～7.429，P=0.027)和2.233倍(OR=2.233，95%CI 1.121～4.446，P=0.022)。白細胞計數<4×109L-1的患者，尤其粒細胞缺乏的患者，可能處于體液免疫過度抑制的狀態，清除病原體的能力下降，其感染風險也隨之相應增加。因此，對于白細胞計數<4×109L-1的患者，在臨床上必須關注其免疫抑制劑的用量是否過大，必要時適當下調。術后出現腎功能延遲恢復和急性排斥反應時，患者往往需要接受大劑量激素或單/多克隆抗體的沖擊治療，進一步抑制和損害了患者的免疫功能，導致感染的幾率增加。急性排斥反應同時也是導致腎功能延遲恢復的主要原因之一。因此在臨床上，通過嚴格HLA配型、提高手術水平等盡量降低腎功能延遲恢復和急性排斥反應的發生率，對于提高移植腎存活率、降低患者肺部感染的發生率、改善預后具有重要意義，同時對于此類患者必須加強預防措施，警惕肺部感染的發生。煙草燃燒產生的有害物質目前被公認能造成肺部等呼吸系統的損傷，但在本研究中，我們并未發現吸煙史與術后肺部感染發生之間的相關關系。糖尿病是導致腎功能衰竭的一個重要原因，糖尿病腎病占本研究中致ESRD原發病的9.89%。潘靈愛等[13]發現患者的糖尿病史與腎移植術后肺部感染相關。但在本研究中我們發現單因素分析時患者有糖尿病史與肺部感染的發生相關，但卻不是肺部感染發生與否的獨立危險因素。提示糖尿病患者發生移植術后肺部感染可能存在其他因素的協同作用。Lin等[14]的研究表明，與腹膜透析相比，移植前進行血液透析的患者具有更高的發生缺血性心臟病、結核、丙肝和導致移植失敗的風險。在本研究中我們分析了移植前透析與否、透析時間長短以及不同透析方式與肺部感染發生之間的關系，發現是否透析、透析時間長短以及使用何種透析方式與術后肺部感染的發生均不相關。此外，患者的年齡、性別、選擇包含他克莫司還是環孢素的免疫抑制方案均未被發現與術后肺部感染發生之間存在相關性。

綜上，了解腎移植術后肺部感染高發時段、常見病原體譜和相關危險因素，對于預防感染和早期治療具有重要意義。收集不同來源的樣本和聯合多種檢測方法可以提高病原體的早期檢出率。腎移植術后白細胞計數<4×109L-1、出現腎功能延遲恢復和急性排斥反應的患者，應被視為肺部感染的高發人群，盡量做到早期發現和及時干預以改善預后。