慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療進展

孫茹茹 王艷麗 孔輝 解衛(wèi)平

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科210029

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)屬于毛細血管前性肺動脈高壓,是急性肺栓塞的一種并發(fā)癥,其發(fā)生率為0.4%～6.2%[1-2],也是導致右心衰竭和死亡的重要原因。全球每100萬人中平均有4人會發(fā)生CTEPH[3],患者常表現(xiàn)為進行性呼吸困難、運動耐量下降等非特異性的癥狀。隨著病情進展,可出現(xiàn)頸靜脈怒張、右心室抬高、S2心音固定分裂、勞力性心絞痛、暈厥、水腫等肺動脈高壓和右心衰竭的表現(xiàn)。

第六屆世界肺動脈高壓研討會將CTEPH歸為第四大類肺動脈高壓,在3個月以上的規(guī)范抗凝治療后,肺通氣灌注掃描存在2個段以上、呈肺段分布的灌注缺損,且CT肺動脈造影和/或肺動脈造影提示慢性血栓栓塞征象,經(jīng)右心導管測得的靜息平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)＞20 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa),肺毛細血管楔壓≤15 mm Hg,肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)≥3 WU(1 WU＝80 dynes·s·cm-5),并排除其他疾病可診斷為CTEPH[4]。

CTEPH的特征是肺大血管血栓栓塞,合并肺小血管病變。肺血栓栓子阻塞肺動脈主干、段或亞段,未能完全溶解,在肺血管床內形成慢性、纖維化、限流性機化血栓,血管生成缺陷、纖溶受損和內皮功能障礙共同導致肺血管重構[1]。近端血管和小血管阻塞增加PVR,導致進行性肺動脈高壓、右心衰竭和最終死亡[5]。

CTEPH是一類有可能被治愈的肺動脈高壓,所有患者都應該在具備專業(yè)知識和設施的高級中心進行評估和管理,一經(jīng)診斷,可考慮的治療手段有肺動脈內膜剝除術(pulmonary endarterectomy,PEA)、靶向藥物、球囊肺動脈成形術(balloon pulmonary angioplasty,BPA)及肺移植。

1 PEA

PEA的指征為PVR＞300 dynes·s·cm-5,mPAP＞30 mm Hg,紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)功能分級Ⅲ～Ⅳ級,也同樣適用于有癥狀的慢性血栓栓塞性疾病患者。慢性血栓栓塞性疾病具有與CTEPH相似的癥狀和灌注缺陷,但在靜息狀態(tài)下沒有肺動脈高壓。對合并運動性肺動脈高壓的慢性血栓栓塞性疾病患者行PEA治療,可減少死腔通氣量,防止肺動脈高壓的進展。

PEA的目的是從肺動脈中去除栓塞物以降低PVR,該手術提供了唯一的治愈機會,是可手術CTEPH患者的首選治療方法。隨著外科技術的進步和器械的發(fā)展,已經(jīng)可以對更遠的分支血管實施PEA治療,但遠端節(jié)段和亞節(jié)段性病變的識別和處理仍具有挑戰(zhàn)性。加州大學圣地亞哥分校根據(jù)栓塞的位置建立了手術分級系統(tǒng)[6]:0級,CT肺動脈造影未發(fā)現(xiàn)明確的栓塞證據(jù)；Ⅰ級,栓塞病變起始于主肺動脈；Ⅱ級,起始于肺葉分支；Ⅲ級,起始于段分支；Ⅳ級,起始于亞段分支。Ⅲ、Ⅳ級病變的手術剝除技術要求更高,難度更大,也更易發(fā)生并發(fā)癥,但成功手術仍可改善患者的血流動力學。

PEA可改善患者的血流動力學(PVR和mPAP降低)、NYHA功能分級及右心室重構,是CTEPH患者的獨立生存預測因子[7]。術者的經(jīng)驗、技術水平是影響患者預后的主要因素。近年來,一些較成熟的中心CTEPH患者PEA術后3年存活率可達90%[5],而未接受手術的患者僅有70%。關于PEA術后長期結果的報告較少,加州大學圣地亞哥分校報告的5年和10年生存率分別為82%和75%,住院死亡率僅為2.2%[6]。

與其他心胸外科手術類似,PEA術后,患者可能發(fā)生肺不張、胸腔積液、心包積液、膈肌功能障礙和心律失常等并發(fā)癥。再灌注肺水腫和殘余肺動脈高壓是其特有的并發(fā)癥,并與病死率增加有關。再灌注肺水腫是一種非心源性高通透性肺水腫,表現(xiàn)為術后輕度低氧血癥至嚴重出血性肺水腫,可發(fā)生于9.6%的PEA術后患者,這就要求手術中心具備使用體外膜氧合作為生命支持的條件[8]。PEA可能無法處理阻塞的遠端血管床,從而導致殘余肺動脈高壓,這些患者發(fā)生再灌注肺水腫和右心衰竭的風險增加。

2 藥物治療

2.1 抗凝藥物 CTEPH患者復發(fā)血栓/栓塞的風險很高,終生抗凝是治療的基石。抗凝劑只能預防新的血栓形成,并不能治療已存在的栓塞和肺動脈壓升高。雖然已經(jīng)證實了新型口服抗凝劑(novel direct oral anticoagulants,DOACs)在靜脈血栓栓塞和心房顫動應用中的安全性、有效性和優(yōu)越性,但在CTEPH治療方面,維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA)仍是首選。目前尚缺乏DOACs在CTEPH治療中的一致數(shù)據(jù)。Sena等[9]對501例患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),DOACs組的全因死亡率、出血并發(fā)癥及靜脈血栓栓塞癥復發(fā)率均低于VKA組。然而,英國的一項對1 000例患者進行的大型回顧性研究則顯示,抗凝劑的選擇雖然并不會影響PEA手術效果及出血事件的發(fā)生率,但DOACs組患者靜脈血栓栓塞癥復發(fā)率(4.62%)較VKA組(0.76%)更高[10]。需要更大規(guī)模的前瞻性試驗來確定DOACs在CTEPH應用中的有效性和安全性。

2.2 靶向藥物 CTEPH患者存在與特發(fā)性肺動脈高壓患者相似的肺微血管功能障礙和血管重構,對于不能手術或PEA術后殘留血管病變的CTEPH患者,推薦肺動脈高壓靶向藥物治療。

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑利奧西呱是目前唯一被美國食品藥品管理局批準用于治療不能手術CTEPH或PEA術后持續(xù)性/復發(fā)性肺動脈高壓的藥物。它以NO-sGCcGMP途徑為靶點,具有雙重作用模式,一方面可以增加sGC對內源性NO敏感性,另一方面也可不依賴于NO而直接刺激sGC,從而使cGMP產量增加[11]。利奧西呱可降低PVR、N-末端腦利鈉肽原,改善患者的血流動力學和運動能力[12],并且在長達1年的時間內顯示出持續(xù)的益處[13]。

一些單中心研究顯示,磷酸二酯酶-5抑制劑、內皮素受體拮抗劑和前列腺素類藥物對CTEPH患者也有一定的療效,為CTEPH的聯(lián)合用藥治療提供了依據(jù)。

雙重內皮素受體拮抗劑馬昔騰坦的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn),馬昔騰坦可以改善CTEPH患者6分鐘步行距離、N-末端腦利鈉肽原和PVR[14],正在進行的MERIT-2研究將為馬昔騰坦的長期安全性和有效性提供數(shù)據(jù)支持(Clinical Trials.gov identifier NCT02060721)。meta分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,波生坦可改善CTEPH患者的PVR[15]。在研的前瞻性研究將進一步闡明波生坦在PAH和CTEPH患者中對心肌代謝和灌注的影響(Clinical Trials.gov identifier NCT02970851)。磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非可使不能手術的CTEPH患者的肺血流動力學和運動能力得到改善[16]。前列環(huán)素類似物曲前列尼爾是治療肺動脈高壓的有效藥物,長期皮下注射曲前列尼爾可使重度不可手術CTEPH患者的血流動力學、NYHA功能分級、6分鐘步行距離和N-末端腦利鈉肽原含量呈濃度依賴性的改善,為Ⅲ級或Ⅳ級的患者以及其他療法不耐受或需要聯(lián)合治療的患者提供了一種非腸道的治療選擇[17]。一項日本的臨床研究發(fā)現(xiàn),司來帕格單藥治療可降低CTEPH患者的PVR[18]。SELECT是目前正在開展的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,旨在研究司來帕格在不能手術的CTEPH患者中的有效性和安全性(Clinical Trials.gov identifier NCT04082091)。希望越來越多的研究能夠為臨床醫(yī)師治療CTEPH提供新的循證學證據(jù),進一步降低患者的危險分層,延長患者生命。

PEA術前接受靶向藥物治療的患者和僅進行支持治療的患者之間總存活率的差異無統(tǒng)計學意義。然而,在以低心輸出量(＜3.7 L/min)為特征的CTEPH患者中,術前接受靶向藥物治療的患者1年生存率達89.1%,未接受靶向藥物治療的患者為64.1%[19]。但是,藥物治療所致的手術延遲問題不容忽視。

3 BPA

1988年,首次報道BPA用于治療CTEPH患者,但早期BPA術后再灌注肺水腫的發(fā)生率超過50%[20],導致該手術被放棄多年。近年來,在肺靜脈狹窄治療方面的技術進步和經(jīng)驗積累,使得BPA主要并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低,住院死亡率也從5.6%下降至不到2%[21],越來越多的中心逐漸開展BPA來治療不能手術的CTEPH患者。BPA是將導絲經(jīng)右側頸內靜脈或股靜脈置入,當導絲準確穿過病變部位后,選擇合適直徑(2.0～2.5 mm)的球囊導管對靶病灶進行擴張以開放阻塞的血管或擴大狹窄,恢復肺血流量[22]。其目的是改善患者的血流動力學和肺灌注,降低右心室后負荷,預防右心室衰竭。與PEA不同的是,BPA治療只是將栓塞物壓在血管壁上,并未從動脈中移除,因此需要重復擴張才能達到最佳的血流動力學效果,重復次數(shù)取決于病變的位置、血管狹窄的嚴重程度以及患者對治療的反應。

遠端阻塞不能手術的CTEPH患者、PEA術后殘留病變或持續(xù)性/復發(fā)性肺動脈高壓的患者、PEA的風險/收益比不滿意的患者(如病變輕但血流動力學障礙重,或存在合并癥手術風險大等)、PEA早期失敗后需要搶救性血管成形術的患者均可選擇BPA治療[22]。

BPA術后患者的NYHA功能分級、6分鐘步行距離、血流動力學、右心室功能均有不同程度的改善,并發(fā)癥發(fā)生率和術后死亡率較低[23-24]。比較發(fā)現(xiàn),對于無法手術的病例,BPA的療效和安全性與行PEA術的病例相似[25]。患者的5年生存率(98.5%)明顯高于僅接受藥物治療(82.0%)的患者[26]。BPA在年齡＜65歲和≥65歲的患者中,血流動力學改善相似,并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(PVR分別下降63.1%和68.2%,P＞0.05；1年全因死亡率分別為0%和3.2%,P＞0.05)[27]。

CTEPH的血管病變,除了根據(jù)栓塞部位分級外,Kawakami等[28]根據(jù)血管造影表現(xiàn)建立了新的分類標準:A型,環(huán)狀病變；B型,網(wǎng)狀病變；C型,不全病變；D型,完全病變；E型,扭曲病變。A型環(huán)狀病變和B型網(wǎng)狀病變行BPA治療的成功率接近100%,并發(fā)癥發(fā)生率低；C型成功率約為90%；D型完全病變和E型扭曲病變成功率最低(＜50%),并發(fā)癥發(fā)生率高。這一新的分類可以幫助預測BPA的效果和發(fā)生并發(fā)癥的風險,改進治療策略。

BPA常見并發(fā)癥包括肺動脈損傷、再灌注肺水腫、肺出血和出血性胸腔積液[23]。導絲穿孔是最常見的肺動脈損傷,通常是由導絲深入外周小分支引起。再灌注肺水腫多于術后24～72 h出現(xiàn),與導絲和/或球囊損傷、血管功能障礙、水腫和炎性細胞因子的釋放有關,支氣管動脈發(fā)育不全是再灌注肺水腫的危險因素。可通過不斷改進成像引導技術、使用軟頭導管和小直徑球囊進行初始擴張、術前進行藥物治療降低mPAP以減少并發(fā)癥的發(fā)生。

有研究推薦將PEA、BPA和靶向藥物聯(lián)合用于治療同時具有近端和極遠端病變的患者[29-30],PEA治療近端病變,BPA治療亞段病變,靶向藥物治療極遠端病變,但這需要更多長期隨訪數(shù)據(jù)的證明。此外,應該依據(jù)病變類型、血管完全閉塞的數(shù)量、病變的近端或遠端分布以及受累肺血管的直徑等制定客觀風險評分,來選擇BPA的治療對象。

4 肺移植

經(jīng)以上治療后仍持續(xù)存在NYHAⅢ-Ⅳ級的重度肺動脈高壓患者應考慮進行肺移植。21世紀初,由于供體短缺,對供體的需求不斷增加,患者在病情進一步惡化前可能等不到合適的供體,導致等待死亡率較高；此外,移植的高額費用、高難度的技術要求,以及可能出現(xiàn)的免疫排異反應,使得肺移植在肺動脈高壓中的實際應用很少,全球每年僅有100例左右[31]。隨著肺分配評分引入,改為根據(jù)緊迫性和效益而非等待時間來分配供體,等待死亡率有所降低,CTEPH患者等到供體的概率增加；此外,在移植期間和移植后體外膜氧合的應用降低了腎功能不全等圍術期并發(fā)癥的發(fā)生率,減少了患者對血制品的需求,提高了移植后的存活率。在有經(jīng)驗的中心,肺移植治療肺動脈高壓的1年存活率超過90%[32]。肺移植仍然是難治性肺動脈高壓患者的重要治療選擇。

5 總結

近年來,CTEPH的治療方法已經(jīng)有了顯著的發(fā)展。PEA仍然是首選且唯一有治愈可能的手段,外科技術和器械的發(fā)展使節(jié)段性或遠端血管的內膜剝除逐漸成為可能。越來越多的循證學依據(jù)為CTEPH患者選擇靶向藥物治療提供了基礎。此外,隨著新技術的引入,BPA為不能手術的CTEPH患者提供了有效的介入治療手段,但目前仍缺乏統(tǒng)一的操作技術和患者選擇標準,有待大樣本、前瞻性的臨床研究來進一步明確其安全性、有效性和持久性。CTEPH患者應轉診到診斷和管理經(jīng)驗豐富的高級中心,接受多學科團隊的專業(yè)化、合作化管理,在PEA治療的基礎上,根據(jù)病情考慮BPA及靶向藥物治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突