孕晚期產(chǎn)前抗生素治療無乳鏈球菌感染對新生兒的影響

朱晶文，張雪峰

無乳鏈球菌，又被稱為B群鏈球菌(group B streptococcus，GBS),是一種β溶血的革蘭陽性鏈球菌。這種細菌大部分定植于女性的泌尿生殖道或者下消化道，是孕產(chǎn)婦泌尿生殖道感染的主要病原菌之一，可導(dǎo)致的不良后果有流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染、新生兒敗血癥、腦膜炎等，是發(fā)達國家新生兒敗血癥最常見的原因[1]。各國報道的新生兒GBS感染的發(fā)生率差異較大(0～0.12%)，其中約50%新生兒GBS感染為早發(fā)型，多與孕母感染GBS相關(guān)[2]，GBS感染導(dǎo)致的患兒病死率可達10%[3]，其中幸存兒中25%～35%的罹患嚴重神經(jīng)損害后遺癥，如耳聾、發(fā)育異常、腦損害等[4]。本研究主要對GBS篩查陽性的孕婦產(chǎn)前應(yīng)用抗生素治療及未應(yīng)用抗生素治療所生高危新生兒生后相關(guān)感染指標進行監(jiān)測，旨在及時發(fā)現(xiàn)新生兒敗血癥，提高療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2017-01至2019-12入住新生兒科病房的GBS篩查陽性的孕婦所生的高危新生兒105例，根據(jù)孕母產(chǎn)前是否應(yīng)用抗生素治療分為抗生素組及對照組。其中抗生素組45例，對照組60例。入組所有患兒的母親孕晚期(孕35-37周)陰道分泌物和(或)肛拭子GBS培養(yǎng)陽性，無其他感染史，無精神疾病及意識障礙，無其他嚴重的妊娠期并發(fā)癥，例如重度子癇前期等。

1.2 方法 產(chǎn)時抗菌藥物預(yù)防治療(intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP)是目前為止最有效減少孕母感染GBS，從而進一步減少新生兒發(fā)生早發(fā)型GBS感染的策略，有效率在80%以上[5]。對于孕晚期陰道分泌物和(或)肛拭子篩查結(jié)果陽性的孕婦予IAP，開始應(yīng)用抗生素至胎兒娩出時間間隔超過4 h，首選青霉素,對于有青霉素過敏史的孕婦，可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，選用以下藥物：依次為頭孢唑林、克林霉素、紅霉素及萬古霉素[6]。

1.3 觀察指標 血清CRP在感染致病菌后6～8 h開始升高，且在24 h內(nèi)達到頂峰，有效抗生素治療3～7 d CRP水平逐步下降[7]，故兩組新生兒于生后6、24、72 h采集靜脈血2 ml，檢測血常規(guī)及CRP，因PCT在生后3 d內(nèi)存在生理性增高[8-9]，故檢測患兒生后72 h PCT，均于留取標本后30 min內(nèi)送臨檢室進行檢測。所有新生兒首次(生后6 h)檢測白細胞數(shù)大于30×109/L，CRP大于5 mg/L為異常，予青霉素治療，抗生素應(yīng)用前完善血培養(yǎng)檢查。

新生兒敗血癥診斷標準：(1)確診，血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)陽性；(2)敗血癥臨床診斷，在有臨床異常表現(xiàn)的前提下(發(fā)熱、納差、呼吸困難、生后24 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸等)，滿足下列條件中任何一項，①血液非特異性檢查(包括白細胞數(shù)、CRP、PCT)2項及以上陽性[10]，②腦脊液檢查異常。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況比較 入組GBS篩查陽性的孕婦共105例，年齡在22～42歲。兩組患兒胎齡、出生體重、男女比例、是否初產(chǎn)、羊水污染發(fā)生情況、剖宮產(chǎn)率、胎膜早破發(fā)生率之間的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組新生兒基本情況比較

2.2 非特異炎性反應(yīng)指標比較 抗生素組與對照組新生兒生后6、24、72 h白細胞數(shù)之間的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患兒生后6 h CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對照組新生兒生后24、72 h檢測CRP均明顯高于抗生素組(P<0.05)，兩組患兒生后72 h所測PCT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 兩組新生兒不同時間白細胞(WBC)、CRP、PCT結(jié)果比較

2.3 臨床情況比較 抗生素組患兒生后出現(xiàn)異常臨床表現(xiàn)11例(24.4%)，其中出現(xiàn)黃疸升高者4例(均除外新生兒血型不合溶血病)，出現(xiàn)納差、嘔吐4例，出現(xiàn)呼吸困難表現(xiàn)2例，發(fā)熱、抽搐1例。對照組患兒出現(xiàn)異常臨床表現(xiàn)32例(53.3%)，其中黃疸升高11例(均除外新生兒血型不合溶血病)，納差、嘔吐9例，吐沫、氣促、血氧飽和度下降等呼吸困難表現(xiàn)6例，生后低血糖1例，發(fā)熱1例。兩組患兒異常臨床表現(xiàn)發(fā)生率的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[53.3%vs. 24.4%，χ2=8.875，P=0.003]。入組105例患兒共確診敗血癥10例(9.52%)，包括GBS敗血癥3例(血培養(yǎng)陽性)，治愈2例，放棄治療死亡1例；臨床診斷敗血癥7例，予青霉素治療，均治愈。其中抗生素組發(fā)生敗血癥1例(血培養(yǎng)為GBS)，未診斷化膿性腦膜炎；對照組共發(fā)生敗血癥9例(血培養(yǎng)為GBS 2例，臨床診斷敗血癥7例)，確診化膿性腦膜炎2例。抗生素組敗血癥的發(fā)生率(2.22%)明顯低于對照組(15.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.872，P=0.027)。出院后患兒隨診無異常。

2.4 GBS血培養(yǎng)藥敏結(jié)果 目前青霉素仍然對GBS有著較高的敏感性，可以作為治療GBS感染的一線藥物。青霉素過敏的患兒可以選用藥敏試驗中其他對GBS敏感的藥物進行治療(表3)。

表3 新生兒無乳鏈球菌血培養(yǎng)藥敏結(jié)果

3 討 論

GBS是孕產(chǎn)婦生殖道、泌尿系統(tǒng)感染的主要病原菌之一，可導(dǎo)致流產(chǎn)、胎膜早破、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染、新生兒肺炎、敗血癥、化膿性腦膜炎等[11]。GBS為引起新生兒早發(fā)感染的主要病原菌之一，發(fā)達國家孕產(chǎn)婦GBS的定植率為10%～30%[12]，我國北京為7.1%[13]，早發(fā)型GBS感染的感染途徑主要為宮內(nèi)感染或出生時吸入混有GBS的羊水，部分地區(qū)GBS感染新生兒的病死率可達到50%[14]。

國內(nèi)外多項研究已證實，圍產(chǎn)期GBS感染可導(dǎo)致母嬰不良妊娠結(jié)局。GBS帶菌孕婦發(fā)生絨毛膜羊膜炎、胎膜早破、羊水污染、新生兒敗血癥的概率均明顯升高[15]。GBS吸附在絨毛膜后，可以形成毒素，使絨毛膜膠原蛋白被降解，失去屏障功能，進而穿透絨毛膜，導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎、胎膜早破[16，17]。羊膜腔感染后胎兒血供阻力增加，宮內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，可引起羊水污染，增加了宮內(nèi)窘迫以及新生兒敗血癥的發(fā)生率。

2019最新美國“圍產(chǎn)期B群鏈球菌篩查及防治指南”指出，對所有妊娠處于36～38周孕婦常規(guī)進行GBS篩查，并對GBS篩查陽性的孕婦進行抗生素預(yù)防性治療[18]。對于孕晚期GBS篩查陽性的孕婦，在產(chǎn)程開始后給予IAP治療，可以減少陰道及直腸內(nèi)GBS帶菌量[19]。有研究表明，如果開始抗生素治療至胎兒娩出間隔時間>4 h，垂直感染率將明顯降低[20]。由此可見，分娩期至少4 h 的抗生素治療才能有效預(yù)防新生兒早發(fā)型GBS感染。美國在實施了普遍GBS篩查及IAP策略后，新生兒早發(fā)型敗血癥發(fā)生率及死亡率均明顯下降[21]，美國CDC和歐洲地區(qū)在抗生素選擇方面均推薦首選青霉素，其次為頭孢唑啉，嚴重過敏可選用紅霉素[19]。我國近年來逐步認識了GBS對于新生兒的危害性，產(chǎn)前常規(guī)篩查GBS的工作已逐步展開，但尚有一部分GBS篩查陽性的孕婦并未進行產(chǎn)前抗生素治療。

初生新生兒感染的主要途徑主要是通過垂直傳播，特別順產(chǎn)出生的新生兒感染概率會增高，如果同時存在孕婦羊膜早破或產(chǎn)程延長等因素，就會使感染危險進一步增加，這部分新生兒多為生后7 d內(nèi)發(fā)病，為早發(fā)型感染，多表現(xiàn)為敗血癥、肺炎或腦膜炎[18]。部分新生兒感染GBS也可因為水平傳播，如糞口傳播，常見于母乳喂養(yǎng)的嬰兒，但也可見于醫(yī)院感染或社區(qū)感染，多為晚發(fā)型感染，發(fā)生于生后7 d～3個月[22]。本研究中所有患兒均為生后7 d內(nèi)發(fā)病，均為早發(fā)型感染。抗生素組新生兒入院后發(fā)生納差、呼吸困難、黃疸等異常臨床表現(xiàn)11例(24.4%)，對照組32例(53.3%)，對照組新生兒出生后異常臨床表現(xiàn)的發(fā)生率明顯高于抗生素組。所有入選高危新生兒共確診敗血癥10例(9.52%)，其中抗生素組發(fā)生1例(血培養(yǎng)GBS陽性)，發(fā)生率為2.22%，對照組發(fā)生敗血癥9例(血培養(yǎng)GBS陽性確診2例，臨床診斷7例)，臨床敗血癥患兒其孕母產(chǎn)前均僅GBS篩查陽性，無其他感染史，且患兒發(fā)病時間早，均為早發(fā)型敗血癥，與母嬰垂直傳播相關(guān)，并對青霉素治療效果好，故考慮為GBS敗血癥，暫不考慮其他病原菌感染，對照組敗血癥發(fā)生率為15%。對照組新生兒出生后異常臨床表現(xiàn)以及敗血癥的發(fā)生率明顯高于抗生素組。可以看出，對GBS篩查陽性的孕婦產(chǎn)前進行抗生素治療，可以達到降低新生兒敗血癥發(fā)生率的目的。

在對感染性疾病的診斷中，PCT的診斷敏感度及特異度最高，CRP次之，白細胞敏感性及特異性均低[23]。從本研究結(jié)果也可以看出，兩組患兒生后6、24、72 h白細胞計數(shù)之間的比較均沒有統(tǒng)計學(xué)差異，反映出白細胞計數(shù)在GBS篩查陽性孕婦所生高危新生兒早期敗血癥篩查指標中敏感性、特異性均較低，建議不單獨監(jiān)測。在CRP的檢測結(jié)果中，對照組患兒在生后24、72 h CRP值明顯高于抗生素組。國外有研究顯示，GBS篩查陽性孕婦所生新生兒發(fā)生敗血癥的時間多為生后24～72 h[24]，CRP多在感染后4～6 h升高，24 h達到峰值，這也與本研究的CRP檢測結(jié)果相符。PCT是一種無激素活性的糖蛋白，健康狀況下血清中PCT水平極低。但在嚴重細菌性感染時，PCT在感染發(fā)生的24 h內(nèi)可明顯升高[9]，但PCT更適合于膿毒癥等重癥感染的早期診斷，在以血常規(guī)和(或)CRP升高為主要表現(xiàn)的輕癥細菌感染的患兒中不一定增高，故其在輕型感染時診斷有限[25]。在本研究中，兩組患兒生后72 h之間PCT的比較無統(tǒng)計學(xué)差異。考慮為本研究中入組患兒均為GBS篩查陽性孕婦所生高危新生兒，危重患兒較少的緣故。從實驗結(jié)果可以看出，在孕晚期GBS篩查陽性的孕婦所生的高危新生兒中，CRP適合作為早期發(fā)現(xiàn)敗血癥的檢測指標。

本研究得出以下結(jié)論，孕母產(chǎn)前未經(jīng)過抗生素治療的新生兒發(fā)生敗血癥的概率明顯增高，即使抗生素預(yù)防治療也有發(fā)生新生兒早發(fā)GBS感染可能，新生兒出生后應(yīng)常規(guī)進行排查，而CRP可作為早期發(fā)現(xiàn)敗血癥的檢測指標。

本研究的不足還有很多：樣本量偏少，沒有進行多中心聯(lián)合研究、檢測項目比較單一、簡單等。GBS是新生兒感染的主要病原菌之一，易導(dǎo)致新生兒肺炎、敗血癥、腦膜炎，孕產(chǎn)婦帶菌率高，故加強產(chǎn)前篩查、做好GBS篩查陽性孕婦產(chǎn)前抗生素治療是防治新生兒敗血癥的重要措施。