女性心血管疾病相關危險因素的研究進展

王彥霞，韓 雪 綜述 金立軍 審校

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍然是全世界女性死亡的主要原因。雖然對CVD的總體處理在性別上是相似的，但在病理生理學上仍存在性別差異。解剖特點：女性血管管徑、左心室比男性小，卻有比男性有更大的收縮功能和更小的舒張順應性。激素差異：雌激素主要影響女性，而睪酮主要影響男性。心血管功能：與男性相比，女性的交感神經(jīng)活動較弱，副交感神經(jīng)活動較強。國內(nèi)一些調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，女性卒中的發(fā)生率較男性低[1]。在應激狀態(tài)時，女性表現(xiàn)為心率加快，心臟輸出量增加，而男性則表現(xiàn)為血壓升高。有研究表明，與男性相比，急性心肌梗死女性患者6個月的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)發(fā)生率顯著高于男性，總病死率也明顯高于男性[2]。因此，預防女性心血管疾病應首先認識到這一問題。雖然男性和女性的一般CVD危險因素相似，但女性存在特有的情況。為此，筆者就女性心血管疾病的一些重要危險因素進行綜述。

1 傳統(tǒng)風險因素

1.1 年齡 年齡是導致心血管疾病最重要的危險因素之一。雌激素有助于調(diào)節(jié)脂質代謝，抑制血小板聚集，保護血管內(nèi)皮細胞，抑制炎性細胞釋放炎性因子，從而減少動脈粥樣硬化的發(fā)生，在保護心血管疾病中發(fā)揮重要作用。絕經(jīng)后女性冠狀動脈病變復雜，病變范圍廣，嚴重程度高[3]。雌激素對絕經(jīng)前女性的心臟保護作用導致女性冠心病的發(fā)病延遲8～10年。隨著年齡的增長，絕經(jīng)期的到來，冠心病的發(fā)病率明顯升高。55歲以后，患冠心病的風險在男性和女性中都有相似的增長[4]。

1.2 吸煙與被動吸煙 盡管女性吸煙者的比例低于男性，但一項包括過去50年的前瞻性隊列研究的薈萃分析顯示，女性吸煙者患冠心病及腦卒中的風險通常高于男性[5]。一項關于量化吸煙、戒煙與外周動脈疾病(peripheral artery disease，PAD)、冠心病和腦卒中發(fā)生率的研究結果顯示，所有吸煙措施均與3種主要動脈粥樣硬化疾病顯著相關，對發(fā)生PAD的影響最大。對于外周動脈疾病，吸煙的風險持續(xù)30年，對于冠心病持續(xù)20年。研究結果進一步強調(diào)了預防吸煙和早期戒煙的重要性[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙對絕經(jīng)前女性雌激素代謝有不利影響，不吸煙組E2和FSH水平顯著高于吸煙組[7]。Ruan和Mueck[8]發(fā)現(xiàn)，煙齡和吸煙量對內(nèi)源性和外源性E2水平均有顯著影響，可能導致該激素減少或失活。一項研究納入2 863例年齡<60歲女性ACS患者，吸煙組45歲以下發(fā)病比例更高，具有冠狀動脈多支血管病變、冠狀動脈單支血管重度狹窄和多支血管重度狹窄的比例均高于不吸煙組[9]。吸煙和被動吸煙都會對健康造成嚴重危害。在歐洲，被動吸煙也被報道為冠心病的一個重要危險因素。家庭區(qū)域、公共空間和工作場所是女性接觸香煙煙霧的主要途徑。煙草煙霧中含有多種有害物質，如尼古丁、焦油、一氧化碳等致癌物，可損害血管內(nèi)皮細胞的功能，產(chǎn)生炎性反應，影響脂類代謝，引起血管內(nèi)壁的膽堿沉積，加重冠狀動脈粥樣硬化。在急性冠狀動脈事件中，吸煙通過降低一氧化氮水平、導致血管運動功能障礙和增加氧化應激，在血栓的形成中起主要作用[10]。戒煙可以延長壽命，降低冠心病的風險。在中國，女性被動吸煙的問題已經(jīng)很嚴重了。預防、早期發(fā)現(xiàn)和治療是降低女性冠心病死亡風險的重要手段。

1.3 肥胖 德國健康研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和缺乏鍛煉是導致女性冠心病發(fā)病的獨立因素。肥胖對絕經(jīng)后女性冠心病進展的影響似乎更大，腹部周圍脂肪的重新分布，代謝綜合征的發(fā)病率增高[11]。人體內(nèi)脂肪組織的分布在男女之間有很大差異。全身性和中央型肥胖增加了心肌梗死的風險，而腰圍和腰圍比值的增加使女性心肌梗死的風險進一步增加[12]。女性的腰臀比與身體質量指數(shù)(BMI)密切相關。久坐不動的人比運動的人腰圍更大，腹部肥胖的人患冠心病的風險顯著增加。曾有報道，雖然絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性的平均體重指數(shù)(BMI)值相似，但絕經(jīng)后女性的腰圍更大。一項縱向對照研究表明，絕經(jīng)后女性患腹部肥胖的風險明顯高于絕經(jīng)前女性(2.88倍)[13]。肥胖與血脂異常、糖尿病和高血壓等其它危險因素有關。

1.4 脂質代謝異常 高密度脂蛋白升高是女性冠心病的獨立保護因素，而低密度脂蛋白升高和血清總膽固醇水平是女性冠心病的獨立危險因素。這些項目可以作為女性心血管疾病的重要預測指標。在女性生育期間，總雌激素的平均水平為100～250 pg/ml。然而，絕經(jīng)后，循環(huán)中的E2濃度下降至10 pg/ml[14]。雌激素，尤其是E2，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮保護作用，主要是在卵巢中通過低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為底物的過程產(chǎn)生。然而，循環(huán)型LDL-C在絕經(jīng)期不能合成雌激素，從而導致雌激素產(chǎn)量下降。因此，絕經(jīng)與血液LDL-C水平升高和CVD風險升高有關[15]。已有研究表明，內(nèi)源性性激素可影響絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的血脂水平，因為雌激素和雄激素受體均在內(nèi)臟和皮下脂肪細胞中表達。因此，內(nèi)源性性激素水平的改變可能影響中年婦女脂肪組織的脂質代謝[16]。

1.5 高血壓與高同型半胱氨酸血癥 血壓隨著年齡和月經(jīng)周期的變化而變化。絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期血壓可能隨身體狀況而波動。絕經(jīng)前女性內(nèi)源性雌激素可以維持血管舒張，有助于血壓控制。高血壓的患病率隨著年齡的增長而逐漸增高，絕經(jīng)后女性的患病率也逐漸增高。雌激素水平會影響女性的血壓變化，從而增加高血壓女性患冠心病的風險。老年女性患高血壓的風險高于老年男性。一項隊列研究表明，高血壓患者中，女性比男性更容易導致心肌梗死[17]。高同型半胱氨酸(Hcy)水平在中國高血壓患者中很常見。心血管疾病與高同型半胱氨酸血癥有關，高Hcy水平表明心血管疾病的風險增加。過量的Hcy可抑制內(nèi)皮細胞增殖，增加血小板活性，促進血小板粘附和聚集，從而增加血栓的形成，抑制膽固醇代謝，導致動脈粥樣硬化。補充葉酸可有效預防Hcy血癥患者心腦血管事件的發(fā)生；它可以降低血壓和總Hcy水平，防止卒中和心血管疾病。

1.6 糖尿病 糖尿病是一種代謝性疾病，以高血糖為主要標志，是心血管疾病的獨立危險因素。成人糖尿病患者因心臟病相關原因導致的死亡率高于非糖尿病患者。大量證據(jù)支持糖尿病和糖化血紅蛋白(HbA1c)與不良CV結局的相關性[18]。老年女性有糖代謝異常，可引起心肌微血管疾病，加重心肌負荷，導致心肌損害。Appiah等[19]研究了雙側輸卵管卵巢切除術(bilateral salpingo-oophorectomy，BSO)的病史與女性2型糖尿病高風險心血管疾病之間的關系，研究發(fā)現(xiàn)，BSO并沒有減少心血管疾病的發(fā)生，這表明雄激素的過度分泌并不是導致女性2型糖尿病患者心血管疾病高風險的原因。Selvinetal等[20]認為女性的糖尿病前期和糖尿病與冠心病獨立相關，高敏感性肌鈣蛋白(hs-cTnT)可用于預測未來的病死率和心血管事件。

2 非傳統(tǒng)風險因素

2.1 妊娠高血壓 妊娠是心臟代謝的壓力源，可能揭示潛在的血管和代謝異常。高血壓影響約10%的妊娠，是孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病率和死亡率的主要原因之一[21]。妊娠高血壓和妊娠糖尿病已被認為與今后罹患高血壓和心血管疾病的風險增加有關[22, 23]。妊娠期高血壓病患者CVD風險增加的機制尚不清楚，一些研究表明，先兆子癇患者超聲心動圖顯示心功能障礙、心室肥厚、局部心肌缺血和纖維化[24]。先兆子癇和心血管疾病也有相似的危險因素，包括肥胖、胰島素抵抗和腎臟疾病。薈萃分析顯示，先兆子癇增高了缺血性心臟病的相對發(fā)病率，并且可能與女性心血管疾病獨立相關[25]。

2.2 妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) 妊娠糖尿病(GDM)是指妊娠晚期新發(fā)的糖耐量受損。妊娠期糖尿病對心血管代謝有不利影響，會增加動脈粥樣硬化的長期風險。正常的葡萄糖代謝通常在生產(chǎn)后恢復。然而，盡管葡萄糖代謝恢復正常，有GDM病史的女性也是CVD的高危人群[23]。

2.3 自身免疫性疾病 系統(tǒng)性自身免疫性疾病，已被證明與心血管疾病有關，女性往往比男性更容易受到影響。據(jù)報道，類風濕關節(jié)炎患者患心血管疾病的風險比一般人群高1.5倍[26]。在病例對照研究中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡據(jù)報道會使一般人群心肌梗死的風險增加9～50倍[27]。有學者推測，這些炎性疾病會影響微血管系統(tǒng)，也會導致斑塊不穩(wěn)定，這兩種情況都會增加急性CV事件的風險[28]。

2.4 抑郁癥 抑郁癥被認為是心臟病的前兆。根據(jù)NHANESI的研究，與沒有抑郁癥的女性相比，有抑郁癥的女性患冠心病的相對風險更高[29]。抑郁還與其他心血管危險因素有關，如吸煙和缺乏體育活動。女性患抑郁癥的比例大約是男性的兩倍[30]。有研究表明，抑郁癥與女性心肌梗死明顯相關，是早發(fā)心肌梗死的強預測因子[31]。

2.5 乳腺癌放射治療 放射治療與乳腺癌患者心臟死亡和發(fā)病的增加有關。輻射損傷可引起縮窄性心包炎、心肌纖維化、瓣膜和冠狀動脈病變。心血管死亡風險的增加與暴露于心臟的劑量大小成正比，開始于暴露后幾年，并持續(xù)至少20年[32]。有研究表明，每增加1 Gy的中位平均心臟劑量(mean heart dose, MHD)主要的心血管事件風險增加7.4%[32]。心臟的安全劑量存在爭議。有研究認為應該將平均心臟劑量MHD作為考慮心臟限量的標準，MHD<3.3 Gy可能是較為安全的[33]；也有專家學者認為MHD在1.6～2.5 Gy可能是安全的[34]。總之，心臟的輻射劑量越低越好。

2.6 停經(jīng)及激素治療(hormone replacement therapy，HRT) 雌激素被認為是通過血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中表達的雌激素受體起作用的。改善動脈壁對損傷的反應，促進血管內(nèi)皮化，抑制血管損傷后平滑肌細胞增殖和基質沉積。雌激素還通過血管舒張作用阻止冠狀動脈痙攣，血管舒張作用是由一氧化氮(NO)的快速增加和NO基因的誘導介導的。雌激素除了對內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞有影響外，還對心肌細胞有影響。雌激素可防止心肌細胞凋亡，抑制心肌細胞肥大反應。因此，絕經(jīng)后的女性失去了雌激素的心臟保護作用，患心血管疾病的風險增加。美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)認為更年期是冠心病的危險因素，絕經(jīng)后女性給予雌、孕激素治療可以緩解圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀。但許多研究結果表明，雌激素替代治療會增加乳腺癌、心血管事件等風險[35]。一項隨機、安慰劑對照試驗顯示，在有冠心病的老年絕經(jīng)后婦女中，雌激素-黃體酮替代療法可能在治療的第一年顯著增加冠心病事件的風險[36]。在婦女健康倡議(WHI)研究中，沒有心臟保護作用，還可能產(chǎn)生了危害。在心臟和雌激素/黃體酮替代研究(HERS)試驗的二級預防隊列中也發(fā)現(xiàn)了類似的結果。因此，HRT不推薦用于CVD的一級或二級預防[37]，自從WHI的研究結果發(fā)表以來，使用絕經(jīng)后激素療法的人數(shù)減少了。

在全球老齡化的背景下，心血管疾病已成為中國女性的頭號死亡原因。隨著對冠狀動脈粥樣硬化病理生理認識的增加，生活方式干預在減少冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中發(fā)揮著重要作用。然而，目前，對絕經(jīng)期女性心血管疾病的關注較少。更年期女性的心悸、胸悶等癥狀，在臨床實踐中往往被診斷為更年期綜合征，容易忽視女性冠心病的風險。針對不同人群影響冠心病的因素不同，其他影響因素與女性冠心病的關系還有待進一步探討。加強對女性冠心病患者的健康教育，減輕疾病負擔，提高生活質量，制定合理的預防策略，都是至關重要的問題。