流行性出血熱致膿毒性休克抗感染治療藥學監護1例

胡 倩，魏從光，張建峰，段丹丹，丁建強

膿毒性休克(septic shock)是由膿毒癥誘導經充分液體復蘇后無法逆轉的低血壓狀態[1]。依據明確的病原學結果選擇適當的抗菌藥物并維持有效的藥物濃度是膿毒性休克抗感染治療的必要條件[2]。我院于2018年12月6日收治1例流行性出血熱致膿毒性休克患者，筆者通過分析該患者抗感染治療過程的用藥監護，探討臨床藥師在重癥患者抗感染治療中的工作重點。

1 病例報告

患者女，61歲,2018年10月20日因進食不潔食品后出現發熱、畏冷、寒戰等不適，在外院確診為“流行性出血熱”，治療期間相繼出現意識障礙、膿毒癥休克、呼吸循環衰竭、急性腎衰竭等癥狀。2018年11月25日行經皮氣管切開術。2018年12月6日轉入我院。患者發病以來，神志由清醒轉至昏迷，鼻飼飲食，小便由少尿期(小于400 ml/24 h)轉至多尿期(4000～5000 ml/24 h)。外院先后應用比阿培南、莫西沙星氯化鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦針聯合左氧氟沙星、利奈唑胺及營養心肌、保肝藥物和床旁血液凈化等方法進行治療。

入院查體：體溫(T)38.5 ℃，心率(P)120次/min，呼吸(R)16次/min(呼吸機輔助)，BP 130/80 mmHg(多巴胺維持)。發育正常，被動體位，淺昏迷狀，Glasgow評分6分。輔助檢查：(1)血常規檢查：白細胞計數11.07×109/L；中性粒細胞百分比87.44%；中性細胞數9.67×109/L；紅細胞計數2.78×1012/L；血紅蛋白78.0 g/L；血小板計數104×109/L,血清降鈣素原(PCT)12.1 ng/ml,C-反應蛋白2.9 mg /L。(2)肝功生化：谷氨酰基轉移酶(GGT)85 U/L，堿性磷酸酶(ALP)223 U/L, 總膽紅素(TBIL)325.7 μmol/L,直接膽紅素(DBIL)16.9 μmol/L, 尿素(Urea)26.41 mmol/L，肌酐(CR)190 μmol/L，鈉(Na+)136 mmol/L， 血糖(GLU)16.81 mmol/L。入院診斷：多器官功能障礙綜合征(MODS)(1)流行性出血熱 (危重型)。(2)膿毒性休克(血流感染)。(3) 缺血缺氧性腦病。(4) 肺部感染 全身炎癥反應綜合征，呼吸衰竭。(5) 急性腎功能不全。

2 治療過程

12月6日，入院第1天，入重癥監護室，予以抗休克、抗感染等治療。完善血尿糞常規、痰培養、血培養等相關檢查。醫師根據外院血、痰培養提示為肺炎克雷伯菌，考慮患者住院時間較長，使用抗菌藥物較多，導管相關感染風險增大，使用哌拉西林鈉舒巴坦，2.5 g,靜脈滴注，每8小時一次+利奈唑胺注射液，0.6 g,靜脈滴注，每12小時一次抗感染治療。臨床藥師建議哌拉西林鈉舒巴坦+萬古霉素0.5 g,靜脈滴注，每6小時一次。但患者在外院使用利奈唑胺，醫師決定評估抗感染療效后再作調整。

12月10日，入院第5天，患者持續高熱不退。血常規檢查：白細胞計數9.46×109/L；中性粒細胞百分比91.11%；中性細胞數8.62×109/L；紅細胞計數2.89×1012/L；血紅蛋白83.0 g/L；血小板計數96×109/L，血清降鈣素原(PCT)16.8 ng/ml ，C-反應蛋白9.1 mg/ L。血培養和痰培養均檢出肺炎克雷伯菌；藥敏報告提示菌株對厄他培南、頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南、呋喃妥因、頭孢噻肟敏感。導管尖端無細菌生長。臨床藥師建議由初始的廣覆蓋聯用調整為目標單藥治療，停用哌拉西林鈉舒巴坦及利奈唑胺，使用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，靜脈滴注，每8小時一次。考慮該藥易引起中樞神經系統的不良反應，臨床藥師建議密切觀察，醫師采納。考慮患者前期抗菌藥物使用較多、腎功能不全及營養狀況差等情況，臨床藥師同時提出厄他培南1.0 g，靜脈滴注，每24小時一次+美羅培南2.0 g，靜脈滴注，每8小時一次的雙碳氫酶烯類藥物治療方案[3]，醫師未采納。

12月22日，入院第17天，患者體溫高峰下降，較為平穩，最高38.6 ℃。查體發現于骶尾部見8 cm×4 cm×0.2 cm暗紅色壓瘡，局部皮膚腫脹，皮溫稍高,骶尾部壓瘡感染，即進行清瘡處理。鑒于患者體溫有所降低，臨床藥師建議停用厄他培南，維持美羅培南2.0 g,靜脈滴注，每8小時一次，加用磷霉素2 g，靜脈滴注，每8小時一次，治療骶尾部壓瘡感染。先靜脈滴注磷霉素，約1 h后再靜脈滴注美羅培南，醫師采納并執行。

12月27日，入院第22天，患者體溫較為平穩，最高38.5 ℃。血常規檢查：白細胞計數6.20×109/L；中性粒細胞百分比81.24%；中性細胞數5.04×109/L；紅細胞計數2.54×1012/L；血紅蛋白72.0 g/L；血小板計數86×109/L，血清降鈣素原(PCT)11.4 ng/ml, C-反應蛋白6.1 mg/L。(2)肝功生化：谷氨酰基轉移酶(GGT)57 U/L，堿性磷酸酶(ALP)331 U/L, 總膽紅素(TBIL)14.8 μmol/L,直接膽紅素(DBIL)3.4 μmol/L, 尿素(Urea)15.27 mmol/L，肌酐(CR)109 μmol/L，鈉(Na+)168 mmol/L，血糖(GLU)12.47 mmol/L。根據近3次化驗回示結果，患者近期高鈉血癥，考慮磷霉素不良反應，臨床藥師建議調整抗感染治療方案，鑒于患者肝腎功能逐步好轉，停用磷霉素，改為美羅培南2.0 g，靜脈滴注，每8小時一次+依替米星0.12 g,靜脈滴注，每12小時一次治療。考慮患者血流感染，體溫一直較高，建議盡快拔除中心靜脈植管。醫師均采納。

2019年1月5日，入院第30天，患者嗜睡，呼之可睜眼，可行簡單指令動作，體溫最高37.9 ℃。血常規檢查：白細胞計數6.59×109/L；中性粒細胞百分比81.24%；中性細胞數5.35×109/L；紅細胞計數3.51×1012/L；血紅蛋白82.0 g/L；血小板計數108×109/L，C-反應蛋白6.8 mg/L。(2)肝功生化：谷氨酰基轉移酶(GGT)52 U/L，堿性磷酸酶(ALP)231 U/L, 總膽紅素(TBIL)21 μmol/L,直接膽紅素(DBIL)6.4 μmol/L, 尿素(Urea)12.7 mmol/L，肌酐(CR)135 μmol/L，鈉(Na+)148 mmol/L，血糖(GLU)10.82 mmol/L。痰培養回示：肺炎克雷伯菌。降階梯治療，改為頭孢哌酮鈉舒巴坦2.0 g，靜脈滴注，每8小時一次，患者胃腸功能逐漸恢復，進行腸外營養支持。

3 臨床診療分析

3.1 盡快控制導管相關性的特定感染 患者入院后炎性反應較高，使用抗菌藥物較多，導管相關感染風險增大。對于能拔除的導管應盡早拔，以減少感染風險。已發生的導管相關性感染，首選抗菌譜能覆蓋葡萄球菌屬的藥物。外院治療中考慮存在MRSA感染，給予利奈唑胺，但利奈唑胺屬于中度親脂性抗菌藥物，組織分布濃度特別是肺泡上皮襯液濃度遠高于血藥濃度[4]，應首選起效較快、血藥濃度較高的萬古霉素類藥物，盡快控制導管相關感染。

3.2 泛耐藥的肺炎克雷伯菌的抗感染治療 隨著碳青酶烯類藥物在臨床的廣泛使用，耐藥肺炎克雷伯桿菌菌株逐漸增多，根據外院及我院患者血培養顯示，患者為耐碳青酶烯酶的肺炎克雷伯桿菌(CRKP)感染，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥機制最常見的耐藥機制是碳青霉烯酶如 A 類 KPC 酶或 B 類金屬酶的產生[5]，臨床上可供選擇的藥物治療方案較少。2017年，針對廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷、抗菌治療及醫院感染控制的中國專家共識[6]中提出碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌(CRE)的治療一般為兩種或三種藥物聯合，包括以替加環素為基礎、多黏菌素為基礎的聯合方案等。但是替加環素組織分布廣泛，血清藥物濃度較膽囊、肺、結腸低，替加環素標準劑量治療血流感染不能達到最佳治療濃度。FDA 推薦其用于復雜腹腔感染和復雜皮膚軟組織感染，并未批單藥用于血流感染。國外相關研究表明[7]，厄他培南與美羅培南或多尼培南聯用對 CRE 產生可產生協同殺菌作用。雙碳青霉烯類藥物在治療過程中，推測厄他培南和碳青霉烯酶具有更高親和力，相當于酶抑制劑，使得美羅培南或多尼培南發揮了更好的殺菌效果。患者在接受厄他培南1.0 g，靜脈滴注，每24小時一次聯合美羅培南負荷劑量2 g，靜脈滴注，每8小時一次，兩天后發熱峰值下降。目前有關雙碳青霉烯抗生素聯合治療CRE感染的研究總體報道較少，其療效和安全性還有待于通過高等級循證醫學證據的證實，其協同殺菌作用原理，協同效應是否會因碳青霉烯酶亞型不同而受到影響、如何通過調整劑量和優化給藥方案獲得最佳協同殺菌效應需要通過進一步的體內外研究論證。

3.3 利用作用機制優化抗感染治療方案 在磷霉素聯合美羅培南的治療中，磷霉素對多種革蘭陽性和革蘭陰性菌均較敏感。且與其他抗菌藥物多無交叉耐藥與β-內酰胺、氨基糖苷類等藥物有協同作用。磷霉素作用于細菌細胞壁肽聚糖，有利于聯用藥物進入細菌細胞漿中，提高殺菌作用。 試驗表明，聯合用藥時的給藥間隔和先后對協同抗菌作用也有重要影響。先給予磷霉素，使細菌生物細胞膜的通透性增加，再給予其他抗菌藥物的殺菌效果最強[8，9]。因此，臨床藥師確定抗菌藥物的給藥順序:先靜脈滴注磷霉素，約 1 h后再靜脈滴注美羅培南，并結合藥品說明書，建議磷霉素的給藥劑量為 2 g，靜脈滴注，每8小時一次。

美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，其抗菌活性與兩次給藥時間間隔內血藥濃度大于最低抑菌濃度(MIC)的時間相關，血藥濃度大于 MIC占給藥間隔時間的比例超過40%時，才能達到最佳的殺菌效果。因此，美羅培南通常需要通過增加給藥次數或延長滴注時間，取得最佳治療效果。延長給藥時間，既可以保證美羅培南血藥濃度、增加血藥濃度超過MIC的時間的同時又可保證藥物在室溫(25 ℃)下的穩定性及使用的方便性[10]。有研究表明，在相同的劑量下，延長美羅培南的給藥時間，可獲得更佳的療效[11]。Rotova等[12]在研究中表明：針對產碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌，美羅培南的抗菌活性比亞胺培南更強。國內文獻[13，14]報道：美羅培南對革蘭陰性菌等腸桿菌科的抗菌活性優于亞胺培南；且美羅培南對γ-氨基丁酸受體無親和力，中樞安全性優于亞胺培南，也降低了腎毒性。因此，臨床藥師根據患者病情進展、抗感染治療效果及不良反應情況，及時停用亞胺培南西司他丁，改用美羅培南聯合厄他培南，并延長美羅培南輸注時間，取得較好的抗感染效果。

4 結 論

碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌(CRE)感染的治療是膿毒性休克患者最為棘手的難題之一。一方面，可供選擇的敏感藥物極少；另一方面，少數敏感藥物(如多黏菌素、替加環素等)單藥治療的臨床療效并不能令人滿意。臨床藥師通過參與臨床查房，選用抗菌藥物時結合患者病情、不良反應及藥動學藥效學特點，積極參與抗感染方案的制訂與調整，做出了雙碳青霉烯抗生素聯合治療的有益嘗試并取得了一定的效果。

同時，流行性出血熱患者病情進展快，短時間內可致多臟器衰竭并出現嚴重并發癥，對抗感染藥物治療提出了更高的要求。臨床藥師在本案例中密切關注患者病情進展，和醫師共同制定抗感染治療方案的同時，在患者營養支持、血糖管理等方面也提出了有益的建議，提高了患者治療的成功率。