膀胱鱗狀細胞癌患者臨床特征及預后相關因素分析

任昊天，翟天元，姚文誠，王 軍，李松超，賈占奎，楊錦建

鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科 鄭州 450052

膀胱鱗狀細胞癌(bladder squamous cell carcinoma，BSCC)是一種罕見的膀胱惡性腫瘤，占膀胱惡性腫瘤的2%～5%[1]；其惡性程度高，初診時分期晚，預后差。由于BSCC發病率低，與其治療模式有關的循證醫學證據并不多。作者選取2011年8月至2019年1月于鄭州大學第一附屬醫院就診、病理確診為BSCC的63例患者作為研究對象，分析探討其臨床特征、治療方法與預后的關系，為BSCC的治療提供一定參考。

1 對象與方法

1.1研究對象本研究納入的63例患者中男46例，女17例，男女比例2.71∶1；發病年齡29～85歲，中位數為69.0歲；腫瘤最大直徑20～102 mm，中位數為44.00 mm。63例患者皆無血吸蟲接觸史，皆為非血吸蟲性BSCC。

1.2治療方法63例患者中有46例(73.0%)行膀胱根治性切除術，9例(14.3%)行TURBT，4例(6.3%)行膀胱部分切除術，2例(3.2%)例行介入手術，皆為保留膀胱的術式；余2例(3.2%)未手術。術后11例(17.5%)行吉西他濱和順鉑聯合化療，13例(20.6%)行膀胱灌注/熱灌注治療，3例(4.8%)行放療。

1.3隨訪所有病例的隨訪均采用查閱電子病歷及電話隨訪的方式進行，隨訪時間從病理確診(最早一例病例確診時間為2011年8月)開始至患者死亡或最后一次隨訪結束，隨訪截至2020年3月30日。

1.4統計學處理應用SPSS 22.0進行數據分析。研究終點為總生存，采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床病理特征患者的生存曲線，并行Log-Rank檢驗，再將P<0.1的指標用Cox回歸模型進行分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1隨訪及生存情況隨訪時間為6～89個月，中位隨訪時間28.0個月；1、3、5 a實際生存率分別為82.5%、54.9%和34.2%，中位生存時間38.0個月。

2.2影響BSCC患者預后的單因素分析結果見表1。共篩選出5個對BSCC患者生存時間有影響的因素，分別是手術方式、術后化療、淋巴結轉移、遠處轉移和pT分期(P<0.05)，5個指標的生存曲線見圖1。

表1 63例BSCC患者臨床因素及預后的單因素分析

續表1

圖1 BSCC患者生存曲線

2.3Cox回歸分析結果將Log-Rank檢驗篩選出的因素納入Cox回歸模型，結果見表2。由表2可知，其他手術方式、pT3-pT4期、有遠處轉移這3個因素是影響BSCC患者預后的獨立危險因素。

表2 BSCC患者預后影響因素的Cox回歸分析結果

3 討論

BSCC好發于60～70歲，發病有男性傾向性，本研究中男女比例為2.71∶1，發病中位年齡69.0歲，且發病高峰年齡為60～70歲，與文獻[2]報道一致。有文獻[3]報道發病年齡為影響預后的獨立危險因素；本研究中高齡(>70歲)患者生存率低于≤70歲患者，但兩者生存率的差異無統計學意義。根據文獻[4]報道，大多數BSCC好發于膀胱三角區及側壁，然而本研究中46.0%(29/63)發生于側壁，且腫瘤發病部位與預后無關。

BSCC的臨床癥狀與尿路上皮癌類似，以肉眼血尿為初診癥狀者較多，但其壁內生長導致血尿、尿路刺激征等癥狀出現較晚，導致診斷時分期較晚[2, 5-6]。本研究的病例中有40例(63.5%)表現為肉眼血尿，13例(20.6%)表現為膀胱刺激征，7例(11.1%)表現為疼痛，3例(4.8%)表現為排尿困難，單因素分析結果顯示就診原因不是影響預后的因素。大多數的尿路上皮癌患者就診時處于非肌層浸潤階段(Ta～T1期)，而BSCC患者在就診時大多處于T2～T4期[7]，這可能與較差的預后有關，Cox回歸分析結果顯示pT分期是影響患者預后的獨立危險因素。Martin等[8]研究認為，BSCC患者就診時病理分級多為高級別，且其研究中G2級和G3級分別為37.3%、42.5%。本研究的病例中24例(58.5%)患者就診時為G2級，13例(31.7%)患者為G3級；單因素分析結果顯示病理分級不是影響預后的因素，這可能與有22例患者無法得到具體的病理分級有關。Ploeg等[9]研究認為在就診時約87.8%的BSCC患者侵犯肌層，且相對于尿路上皮癌T3～T4期患者表現出淋巴結轉移率低(10%～25%)、遠處轉移率低(8%～27.7%)的現象。本研究中，有58例(92.1%)患者就診時已侵犯肌層，T3～T4期患者中9例(37.5%)患者有淋巴結轉移，10例(41.7%)患者有遠處轉移，這種差異可能與本地患者健康意識較差且T3～T4期患者樣本量相對較小有關。

BSCC的預后較差，本研究中患者的1、3、5 a生存率分別為82.5%、54.9%、34.2%，中位生存時間僅為38.0個月。在既往研究[2-3, 10]結果中，腎積水、遠處轉移、淋巴結轉移是BSCC患者總生存期的獨立危險因素。但本研究結果顯示，腎積水與總生存期之間無關。本研究結果顯示淋巴結轉移、遠處轉移均為影響BSCC術后生存率的因素，且Cox回歸分析結果顯示遠處轉移是影響BSCC患者生存的獨立危險因素。

BSCC最基本的治療仍是手術治療，臨床應根據腫瘤的分期、分級、有無遠處轉移及患者全身一般情況來制定治療方案，對分期較低的腫瘤可行經尿道膀胱腫瘤電切術或膀胱部分切除術，但術后盆腔復發的風險很大，這是造成BSCC患者主要死亡原因。有研究[2-3, 10-11]提示T1-T4a期BSCC的患者首選手術方式是膀胱根治性切除術，對于T4b期及發生遠處轉移患者，若一般情況較好，亦可行姑息性膀胱根治性切除術。本研究結果顯示手術方式是影響患者生存的獨立危險因素，行膀胱根治性切除術患者生存率高于其他手術方式患者，且中位生存期分別是74.0和7.0個月。

本病單純放療效果差，膀胱根治性切除術療效優于單純放療，術前放療加膀胱根治性切除術可以有效預防術后盆腔復發，建議對T2期以上的BSCC的患者行術前新輔助放療[4]。納入本研究的患者均未采用新輔助放療，這可能與本科室對該疾病的認識及新輔助放療方面的欠缺有關。有文獻[3,10]報道，BSCC膀胱根治性切除術后接受輔助性放療與單純行膀胱根治性切除術相比，明顯改善了疾病的局部控制和無病生存率。本研究中有3例患者在術后接受了輔助性放療，但單因素分析顯示術后放療與總生存期無關，可能與接受放療患者病例數較少有關。

一直以來BSCC被認為是化療抵抗性腫瘤[2-3,10,12]；盡管如此，目前臨床已經有以鉑類為基礎的化療使伴有遠處轉移的T3-4期BSCC患者得到完全緩解的報道[13]。且Kassouf等[6]觀察到8例接受以鉑類為基礎的新輔助化療患者中有3例腫瘤降級和具有較為良好的預后。本研究中有11例(17.5%)患者在術后接受了吉西他濱+順鉑的聯合治療，單因素分析顯示術后化療是影響患者預后的因素，但Cox回歸分析結果顯示術后化療不是BSCC患者生存的保護因素，沒有發現患者能從化療中明顯受益，可能與化療本身副作用及接受化療的患者中大多分期較晚有關。已有研究[14-18]表明BSCC相對尿路上皮癌高表達PD-L1，且由北京大學第一附屬醫院開展的單中心回顧性研究[19]表明PD-L1陽性的BSCC患者有更好的預后，是BSCC患者總生存期和疾病無進展生存期的獨立保護因素。目前臨床已經有使用帕博利珠單抗使發生遠處轉移BSCC患者達到完全緩解的報道[17]，這或許為以后BSCC的免疫治療提供了新的思路。

本研究的局限性：因為BSCC臨床罕見，所以研究樣本量相對較小，可能存在選擇偏倚，因此，需要更大樣本量及多中心聯合隨機試驗來增加結論的說服力。

總之，BSCC是一種預后較差的膀胱惡性腫瘤，初診時分期晚、病理分級高。首選的治療方法是膀胱根治性切除術，放、化療的臨床意義仍需進一步論證，pT3～pT4期、遠處轉移、手術方式是影響BSCC患者預后的獨立危險因素。