U4b型單角子宮不孕癥患者體外受精-胚胎移植結局及早產的相關因素分析

王 楊，卜志勤，史 昊，王 芳，楊洪毅

鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心 鄭州 450052

子宮是容納囊胚著床、胎兒生長和成熟的器官。單角子宮是因一側苗勒管未發育引起的先天性子宮畸形，其患病率為0.1%～0.2%，在不孕癥患者中患病率可達到0.8%～1.0%[1-2]。根據2013年人類生殖與胚胎學會和歐洲婦科內鏡協會的分類[2]，單角子宮的代碼是U4，分為U4a型單角子宮(即合并殘跡宮腔)和U4b型單角子宮(即不合并殘跡宮腔)。單角子宮先天發育異常，宮腔容積偏小，可能存在肌纖維和神經分布等異常，會對生育造成潛在的不利影響，如導致流產、早產等。既往對單角子宮的研究多為小樣本研究和個案報道。由于U4a型單角子宮常合并子宮內膜異位癥等病理情況[3-4]，故未納入本研究。本研究以對單角子宮的三維彩超成像[5]和宮腔鏡精準診斷為基礎，分析較大樣本U4b型單角子宮不孕癥患者輔助生殖技術的臨床和實驗室經過及助孕結局，并對累積活產和早產的相關影響因素進行探討，以期對今后的臨床工作包括與單角子宮患者的溝通和隨訪提供指導依據。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2015年6月至2017年6月在鄭州大學第一附屬醫院生殖中心行體外受精-胚胎移植治療的134例U4b型單角子宮不孕癥患者作為研究組。納入標準：有明確的體外受精/卵胞漿內單精子顯微注射(in vitro fertilization/ intracytoplasmic single sperm injection，IVF/ICSI)助孕指征，三維彩超子宮成像和宮腔鏡檢查明確診斷為U4b型單角子宮且雙側卵巢均可見，既往未進行過體外受精助孕治療。排除標準：其他子宮畸形(U4a型單角子宮、雙角子宮、縱隔子宮等)，子宮腺肌癥，子宮肌瘤，子宮內膜異位癥，宮腔粘連，子宮內膜病變，染色體異常患者。根據年齡、不孕類型、不孕年限、基礎卵泡刺激素水平和受精方式，采用傾向性評分匹配法1∶1匹配同時期正常形態子宮不孕癥患者134例作為對照組，比較兩組患者的基本資料、促排卵后各項臨床和實驗室指標及臨床結局，累積妊娠情況隨訪至2020年4月。

1.2治療方法

1.2.1 臨床促排卵方案 采用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)降調節方案或促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH-ant)方案。降調節方案：于月經第2天肌內注射長效GnRH-a 3.75 mg或黃體中期皮下注射短效GnRH-a 0.1 mg降調節，30 d后或14～18 d復查陰道B超及內分泌檢查，若垂體降調節達到標準[黃體生成素(luteinizing hormone，LH)<3 IU/L， 雌二醇(E2)<50 ng/L，無直徑>10 mm的卵巢囊腫，子宮內膜厚度≤5 mm]，開始應用重組人促卵泡激素(recombinant human follicle stimulating hormone，rhFSH)75～300 IU/d。拮抗劑方案：自月經第3天給予rhFSH 150～300 IU。促排卵過程根據卵泡生長情況及E2水平調整劑量，根據LH水平酌情添加人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，hMG)或拮抗劑。當1個主導卵泡直徑≥20 mm、至少1個卵泡直徑≥18 mm或2/3卵泡直徑≥16 mm時使用尿源人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)2 000 U和重組HCG 250 μg扳機，扳機后36～37 h在陰道B超引導下行穿刺取卵術。

1.2.2 胚胎培養評價及移植方案 根據患者夫婦具體情況行IVF或ICSI操作。取卵后第1、2天觀察受精、卵裂情況，第3天根據Peter胚胎評分系統[6]對胚胎質量進行評價。移植1～2枚卵裂期胚胎；剩余胚胎經患者夫婦書面知情同意后行囊胚培養，第5～6天凍存優質囊胚。若存在卵巢過度刺激風險，胚胎繼續培養至第5天，根據Gardner囊胚評分系統[7]進行囊胚評分，移植1枚囊胚或全胚冷凍。新鮮周期全胚冷凍或未孕患者行凍融胚胎移植，采用自然周期、雌孕激素序貫周期或GnRH-a降調節雌孕激素序貫周期。新鮮周期取卵當天、凍融周期內膜轉化日開始口服地屈孕酮和經陰道給予黃體酮凝膠進行黃體支持。術后第14、18 天抽血化驗HCG值，第35 天超聲下見孕囊者為臨床妊娠。

1.3觀察指標[8]成熟卵子(metaphaseⅡ，MⅡ)率=成熟卵子數/獲卵總數×100%，受精率=正常受精的卵數/獲卵總數×100%，優胚率=優質胚胎數/正常卵裂的胚胎數×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%；胚胎著床率=著床孕囊數/移植胚胎總數×100%，早期流產率=早期流產周期數/臨床妊娠周期數×100%，晚期流產率=晚期流產周期數/臨床妊娠周期數×100%，早產率=早產周期數/分娩總周期數×100%，累積活產率=取卵周期中獲得活產的周期數/所有胚胎用完的取卵周期數×100%。

1.4統計學處理采用SPSS 26.0進行數據分析。應用χ2檢驗或Fisher精確概率法、配對t檢驗比較兩組患者匹配前后基本資料、患者體外受精臨床及實驗室數據、新鮮移植周期臨床結局，對累積妊娠結局中早產和累積活產的相關影響因素進行多因素logistic回歸分析，采用強行進入法篩選解釋變量，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組患者匹配后基本資料比較見表1。匹配后兩組患者基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者匹配后基本資料比較

2.2兩組患者體外受精臨床及實驗室數據比較見表2。由表2可知，與對照組相比，研究組促排卵過程中應用的促性腺激素使用量偏多、扳機日子宮內膜厚度偏薄、內膜<8 mm者占比較高，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者體外受精臨床及實驗室數據比較

2.3兩組患者新鮮移植周期臨床結局及累積妊娠情況見表3。由表3可知，與對照組相比，研究組移植胚胎數偏少，胚胎著床率偏低，單胎比例高，單胎新生兒平均出生體重偏低，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者新鮮移植周期臨床結局及累積妊娠情況

2.4早產的相關因素分析見表4。將可能導致早產的相關因素納入logistic回歸模型分析(因變量：早產為1，足月產為0。協變量：雙胎妊娠為1，單胎妊娠為0；單角子宮為1，正常子宮為0；余協變量為連續變量)，發現在調整了混雜因素之后，活產人群中雙胎妊娠的早產風險是單胎妊娠的14.44倍。

表4 早產的相關因素分析

3 討論

單角子宮是一種在不良孕產史和不孕癥患者中常見的先天性子宮畸形之一。U4a型單角子宮常因月經淋漓不盡、子宮內膜異位癥等并發癥而較早被發現并診斷，通常殘角子宮會被常規切除[3]。而U4b型單角子宮因為癥狀隱匿，常常在不孕癥檢查中首次被發現，對能否像正常形態子宮女性一樣受孕、流產及早產的擔心焦慮對患者的心理造成了較大的壓力。本研究結果表明，雖然與正常形態子宮患者相比，U4b型單角子宮患者發生內膜薄的風險較高，胚胎著床率偏低，單胎活產新生兒出生體重偏低，但U4b型單角子宮患者通過體外受精技術能夠獲得與正常形態子宮患者相似的累積活產率，并提示增加早產風險的主要因素是雙胎妊娠。

3.1發病機制、流行病學及分類系統先天性子宮畸形的形成是在胚胎發育第6～18周，由雙側副中腎管在某些因素作用下發生單側或雙側發育異常、融合異常、發育不全或發育阻滯造成[9]。若僅有一側副中腎管正常發育則為單角子宮，對側發育缺陷及不發育可形成殘角子宮或無殘角子宮。單角子宮常合并泌尿系統的畸形。有研究報道，在總人群中先天性子宮畸形發生率為4.3%～6.7%[2]，其中單角子宮占5.0%～20.0%[1, 9-11]。先天子宮畸形的分類系統有很多種，最經典的是美國生育協會1988年的分類[12]，但是該分類僅針對子宮的畸形，無法對生殖道其他部位的畸形進行歸類。本研究采用的是2013年人類生殖與胚胎學會和歐洲婦科內鏡協會的分類系統，該系統以超聲影像學為分類依據，在子宮異常的基礎上，針對宮頸和陰道的異常單獨進行評分[2]。根據異常程度及臨床意義由輕至重分為子宮U0～U6，宮頸 C0～C4，以及陰道 V0～V4。針對單角子宮，雖然該分類無法體現殘跡宮腔的功能性以及臨床有無梗阻癥狀，但其用數字表示的形式對生殖預后有直觀的指導作用。本研究納入的單角子宮類型是U4b型，相當于1988年分類的ⅡA2型和ⅡB型，均由三維彩超進行宮腔成像并結合宮腔鏡檢查確診。

3.2體外受精-胚胎移植的相關問題卵巢的血供由同側的卵巢動脈和子宮動脈卵巢支供應，充足的血供是卵泡生長發育的基礎[13-14]。本研究中，卵巢儲備相似的U4b型單角子宮患者促排卵需要的促性腺激素總劑量略高于正常子宮患者，這可能是由單角子宮對側卵巢可能存在子宮動脈卵巢支的發育異常或缺如所導致，但經過促排卵之后的扳機日激素水平、獲卵數、MⅡ率、受精率、優胚率差異均無統計學意義。這與之前的研究結果[15-16]相符，同時也證明了U4b型單角子宮患者在符合IVF/ICSI指征的前提下，行IVF/ICSI助孕在卵子和胚胎的獲得方面與正常形態子宮的人群沒有差別。但本研究也發現U4b型單角子宮患者的子宮內膜偏薄，這可能與單角子宮的血管分布異常、有發生子宮內膜血供不足的風險有關。較薄的內膜提示子宮內膜的容受性偏低[17]，進而引起胚胎種植率的降低。因此，偏低的胚胎種植率，加之本中心對單角子宮患者建議首選單胚胎移植，導致了單胎妊娠的比例較對照組明顯增高。

3.3圍產結局的相關問題Reichman等[18-19]研究認為單角子宮肌層發育不良，子宮體積縮小、肌壁張力差、擴張度小，宮頸功能不全，會明顯增加患者發生自然流產和早產的風險。有文獻[20]報道不同類型的單角子宮活產率亦不同，殘角宮腔與單角子宮宮腔不相通及無功能性子宮內膜的殘角子宮者為28%～35%，而有功能性子宮內膜的殘角子宮且宮腔與單角宮腔相交通者活產率銳減至15%。流產和早產也正是臨床中不少單角子宮患者在行輔助生殖助孕過程中擔心和焦慮的問題，但本研究發現新鮮周期U4b型單角子宮的早期流產率與對照組接近，差異無統計學意義。國內外的研究[21-22]表明，早期流產中有50%～60%的妊娠物存在染色體異常的情況，而晚期的流產中胎兒組織新鮮者，多數是由于子宮畸形、宮頸機能不全等解剖因素所致。U4b型單角子宮的單胎的早產率高于對照組，但差異無統計學意義，更有待于進一步擴大樣本量進行研究。而雙胎的情況則不同，兩組具有相似的早產率和新生兒平均出生體質量。無論單角子宮還是正常子宮患者，雙胎的早產率都要明顯高于單胎，新生兒平均出生體質量明顯低于單胎。因此，對于不孕癥患者來說，無論是單角子宮還是正常子宮，選擇性單卵裂期胚胎或者單囊胚移植都是避免多胎妊娠和多胎妊娠相關的流產、早產的重要手段。本研究中雖然U4b型單角子宮新鮮周期活產率(43.27%)比對照組(51.40%)偏低，但是累積活產率能達到69.75%，與對照組(71.77%)接近，并且U4b型單角子宮組患者達到活產所需要做的解凍周期次數也與對照組相似。

綜上所述，雖然U4b型單角子宮不孕癥患者在助孕過程中可能存在較高的早產風險，但是體外受精技術依然能夠為其實現與正常形態子宮人群相似的累積活產率。助孕期間可以為患者適當疏導心理壓力，妊娠后并密切關注孕期情況并進行有效的指導。同時，選擇性單胚胎移植是預防多胎妊娠及多胎妊娠相關不良孕產結局、保障圍產兒健康的重要手段，也是輔助生殖技術發展的大勢所趨。