完美疫苗：永不停歇的追逐

羅伯塔·維拉

將藥物從最原始的構(gòu)思推向市場需要漫長的時(shí)間。在這期間，藥物需通過層層試驗(yàn)，才能獲得管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)上市。如今，一些進(jìn)入最終階段的疫苗的創(chuàng)新之處，就是在現(xiàn)有疫苗的基礎(chǔ)上提高了有效性。在類似流感疫苗的領(lǐng)域，這種創(chuàng)新并不是一件小事——因?yàn)檫^去幾十年來，我們在這方面取得的成果，仍然遠(yuǎn)低于預(yù)期。新治療靶點(diǎn)和各類新興技術(shù)的出現(xiàn)，將在不久的將來極大地推動(dòng)疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)。

疫苗開發(fā)道阻且長

現(xiàn)在，首款專門針對老年人的流感疫苗就要出現(xiàn)了。這種疫苗并不需要佐劑，它們僅通過加大劑量來實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)免疫效果的目的。“這既能保證疫苗的功效、安全性和保護(hù)性，還能降低那些有心血管疾病或肺炎的老年人的入院風(fēng)險(xiǎn)。”賽諾菲巴斯德公司在意大利的疫苗研發(fā)醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人喬凡尼·凱庫奇·里西（Giovanni Checcucci Lisi）表示，“大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)支持了這一點(diǎn)，而且在意大利的兩個(gè)研究中心也都進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。”此外，研究人員也在努力研制“萬能疫苗”：這種疫苗能夠一勞永逸地預(yù)防所有的流感病毒毒株，而無需因?yàn)椴《就蛔儯磕甓嫉弥匦陆臃N疫苗。還有一些研究旨在增加疫苗的保護(hù)范圍，一次注射便可以讓人們對多種病原體具備免疫力（例如多價(jià)肺炎球菌疫苗），抑或是將不同腦膜炎疫苗混在一起，制作多聯(lián)疫苗。該策略可以減少注射次數(shù)以及佐劑、輔料的使用。“然而，隨著流行病學(xué)的不斷發(fā)展，人們也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，全新或更充分的防護(hù)策略，可能產(chǎn)生不遜于新疫苗的價(jià)值。”里西評論說。此外，為了推廣疫苗、減少接種疫苗時(shí)的不適，人們還研發(fā)了多種多樣的接種方式，例如口腔噴劑接種（已經(jīng)有此類針對流感病毒的減毒活疫苗），或貼劑接種。

然而，上述討論的所有策略都面對著共同的難題：在我們已經(jīng)能降低疫苗接種風(fēng)險(xiǎn)的情況下，要如何提高疫苗對疾病的響應(yīng)能力。某些疫苗的研發(fā)已經(jīng)走過了漫漫長路，盡管付出了多年的努力，但目前依舊未能開發(fā)出保護(hù)性的疫苗，例如艾滋病疫苗。而人們一直尋求的丙型肝炎病毒疫苗也還沒有出現(xiàn)，好在目前已經(jīng)有一些治療方法能應(yīng)對丙型肝炎。另外還有巨細(xì)胞病毒，它們雖然對健康成年人的影響非常有限，但對免疫抑制患者來說，具有非常強(qiáng)的致病性。同時(shí)，如果懷孕期間感染，還容易造成流產(chǎn)。而對巨細(xì)胞病毒的疫苗研發(fā)也道阻且長。

此外，具有抗生素耐藥性的微生物引起的感染也不容小覷。例如，世界范圍內(nèi)，艱難梭菌（Clostridioides difficile）每年引起約50萬人感染，有3萬人因此死亡。為了生產(chǎn)應(yīng)對艱難梭菌的疫苗，科學(xué)家借鑒了過去用來控制破傷風(fēng)和百日咳時(shí)所采用的策略：不直接阻止艱難梭菌的感染，而是通過訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，使之能夠中和引發(fā)癥狀的毒素，從而在不直接殺傷細(xì)菌的同時(shí)緩解癥狀，控制感染。

即使我們已經(jīng)擁有了針對某種疾病的有效抗生素，也并不是所有人都能獲得這些藥物，因此我們?nèi)匀恍枰_發(fā)針對這些疾病的疫苗。例如，在腹瀉型志賀氏桿菌（Shigella）或A族β溶血鏈球菌（Group A Streptococci）引起的感染中，患者如果沒有得到充分和及時(shí)的治療，將會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重脫水癥狀甚至死亡，而有的病人甚至?xí)捎趪?yán)重的自身免疫反應(yīng)引起腎臟和心臟瓣膜損傷，而這種情況多發(fā)生在低收入不發(fā)達(dá)國家。因此，針對這些疾病的疫苗將有助于挽救許多患者的生命，減少病情久治不愈造成的慢性感染，進(jìn)而減輕由此帶來的健康、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

改變免疫方式

有研究人員發(fā)現(xiàn)，另一種類型的鏈球菌——B族鏈球菌——表現(xiàn)得更為特殊。通常它們并無致病性，但如果在孕婦分娩時(shí)經(jīng)由母親傳給嬰兒，則可能讓嬰兒出現(xiàn)敗血癥和嚴(yán)重的腦膜炎。為此，研究人員構(gòu)思了一種新的方案：為孕婦接種疫苗，誘發(fā)母親產(chǎn)生抗體。保護(hù)性抗體可以通過胎盤遞送至胎兒，在出生后的頭幾周，為新生兒提供保護(hù)。這種想法在近幾年引發(fā)了極大的轟動(dòng)，因?yàn)閶雰旱拿庖呦到y(tǒng)通常難以對疫苗產(chǎn)生有效的反應(yīng)，疫苗的效果也會(huì)大打折扣。目前，在針對流感和百日咳的疫苗試驗(yàn)中，研究人員已經(jīng)初步證實(shí)了讓孕婦接種來為嬰兒提供免疫的安全性；隨后，該方法被拓展到了其他兒童易感病原的疫苗研發(fā)中，例如研究人員主要關(guān)注的呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，簡稱RSV）。這是一種廣泛傳播的病毒，其引起的支氣管炎和肺炎每年會(huì)影響超過6000萬人，并導(dǎo)致約16萬人死亡。2019年9月，發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇回顧性評論文章指出，成年人，尤其是老年人或存在免疫抑制的人群，也會(huì)受到RSV的嚴(yán)重影響。如果沒有病毒學(xué)檢測，醫(yī)生在診斷時(shí)也常常混淆RSV與流感病毒。因此，從這一方面來說，努力開發(fā)RSV疫苗也是在為老年群體提供保護(hù)。

“值得注意的是，RSV仍然是一歲以下兒童急性下呼吸道感染最主要的誘因。”意大利高級衛(wèi)生研究院的弗朗西斯卡·門尼蒂·伊波利托（Francesca Menniti Ippolito）解釋道，“幾乎所有的兒童在兩歲之前都會(huì)接觸到RSV。通常患兒僅僅表現(xiàn)出感冒或中耳炎的癥狀，但如果病毒進(jìn)入支氣管或肺部，就必須住院治療了。”

為了解決兒童感染的問題，主要的疫苗生產(chǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)正努力開發(fā)適用于4月齡嬰兒的疫苗，但這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在意大利佛羅倫薩大學(xué)基婭拉·阿薩里（Chiara Azzari）教授的帶領(lǐng)下，研究團(tuán)隊(duì)對意大利托斯卡納大區(qū)的5家醫(yī)院進(jìn)行了5年隨訪，調(diào)查了超過600個(gè)案例。這項(xiàng)意大利規(guī)模最大的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，RSV最為易感的年齡段并非在嬰兒4個(gè)月以后。阿薩里表示：“超過60%的感染發(fā)生在嬰兒出生后3個(gè)月內(nèi)，有四成的感染甚至發(fā)生在出生30天內(nèi)。顯然，對這些年齡段的易感兒童必須加以重視和保護(hù)，特別是早產(chǎn)兒或有其他基礎(chǔ)疾病的兒童。”同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)也證實(shí)了RSV感染的季節(jié)性規(guī)律：“每年11月到次年4月是感染住院的高峰期，其中80%的住院病例發(fā)生在12月到次年2月期間。”阿薩里強(qiáng)調(diào)說。

因此，一種應(yīng)對RSV的合理策略便是：孕婦接種疫苗，讓她們將抵抗病毒的保護(hù)性抗體在出生之前傳遞給胎兒，使之能夠在胎兒出生后立即發(fā)揮防御作用。“此外還可以直接為新生兒提供保護(hù)，使之能夠平安度過出生后的頭幾個(gè)月。”實(shí)驗(yàn)人員表示，“我們正在開發(fā)供新生兒單次注射使用的單克隆抗體制劑，該抗體可以為新生兒提供直接的保護(hù)，尤其是針對在感染風(fēng)險(xiǎn)較高的冬季出生的嬰兒。”值得注意的是，單克隆抗體制劑并非真正意義上的疫苗，因?yàn)榭贵w并不會(huì)激發(fā)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，使其形成免疫記憶。因此它代表的實(shí)際上是一種被動(dòng)保護(hù)——僅僅在嬰兒的免疫應(yīng)答不夠強(qiáng)烈，但極度易感的年齡段提供必要的保護(hù)。在這之后，人們可以在兒童年齡足夠大以后，選擇注射疫苗來繼續(xù)保護(hù)他們。

現(xiàn)在，“治療性疫苗”（therapeutic vaccine）的研發(fā)工作也正在加速，這類疫苗不再只將目標(biāo)定位在預(yù)防疾病上。當(dāng)自身的免疫系統(tǒng)不足以控制感染時(shí)，治療性疫苗可以輔助免疫系統(tǒng)來清除病原體。例如，相對于丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒更加難以控制。盡管目前的乙肝疫苗能提供預(yù)防效果，但是人們一旦感染乙型肝炎病毒便會(huì)終生攜帶，目前的醫(yī)療技術(shù)還無法治愈乙肝。再如單純皰疹病毒（Herpes Simplex Virus）感染，由于免疫系統(tǒng)會(huì)偶爾失去對病毒的控制，從而導(dǎo)致病毒間歇性復(fù)發(fā)，引發(fā)典型的水泡癥狀并給患者帶來劇烈疼痛。對以上兩種疾病的治療性疫苗已經(jīng)在早期開發(fā)階段，但要投入使用還為時(shí)尚早。

用疫苗治病

然而，并不是只有感染性疾病具有危險(xiǎn)。在過敏或腫瘤的免疫治療中，也常常用到“疫苗”這個(gè)術(shù)語，然而在這些情況下，這些疫苗與傳統(tǒng)疫苗發(fā)揮作用的方式有天壤之別，并且沒有外來病原體的介入。現(xiàn)在已有研究表明，感染性微生物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中均具有一定的影響，這一發(fā)現(xiàn)也讓研究者推測，針對單純皰疹病毒的疫苗或許能用在阿爾茨海默病的治療中，以此來預(yù)防或減緩認(rèn)知衰退。還有研究發(fā)現(xiàn)，一些微生物可以通過促進(jìn)炎癥來影響心血管疾病。如果假設(shè)成立，疫苗就不僅僅可以用來控制感染性疾病了，它們還可以被用來解決對人類生活質(zhì)量造成重大影響的疾病。

“此外，通過對微生物組的分析，有研究者發(fā)現(xiàn)，與人體共生的多種細(xì)菌菌株，甚至一些非致病性的菌株都與許多非感染性疾病，如炎癥性腸病、自身免疫性糖尿病高度相關(guān)。”葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）全球首席疫苗專家恩尼奧·德·格雷戈里奧（Ennio De Gregorio）表示，“截至目前，盡管這些構(gòu)想還處于理論階段，我們已經(jīng)開始測試一種用于非感染性疾病的疫苗，它主要用來治療慢性阻塞性肺病（COPD）。目前來看，疫苗能夠降低中重癥患者病情惡化的頻率。”

慢性阻塞性肺病是一種非常常見的疾病，其致死率極高，而其中有大約一半的人未能得到診斷。“我們的疫苗針對兩種細(xì)菌：流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）以及卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）。盡管這兩種微生物并非慢性阻塞性肺病的直接誘因，但研究表明它們與30%-45%的慢性阻塞性肺病患者的癥狀加重相關(guān)。盡管疫苗通過傳統(tǒng)技術(shù)生產(chǎn)，即由細(xì)菌的表面蛋白混合著佐劑構(gòu)成，但它的作用方式是全新的。”格雷戈里奧強(qiáng)調(diào)。

越來越多的研究提示我們，非感染性疾病以及肥胖都可能和病毒或者細(xì)菌，甚至是非致病性的共生微生物有關(guān)，這些微生物都可能促進(jìn)這些非感染性疾病的進(jìn)展。這些理論知識(shí)，為我們尋求新的、多樣的非感染性疾病治療方案提出了新的可能。盡管迄今為止，這些方案還處于理論階段，但在不久的將來它們將會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

傳統(tǒng)技術(shù)回歸

各種新技術(shù)的出現(xiàn)也讓未來疫苗的開發(fā)具備了樂觀前景。傳統(tǒng)疫苗研發(fā)生產(chǎn)過程需要分離、培養(yǎng)病原微生物，并對微生物進(jìn)行減毒或滅活。隨著疫苗學(xué)的發(fā)展，研究人員可以更直接地提取抗原，并對抗原進(jìn)行篩選，從而獲取最優(yōu)選擇。在某些情況下，疫苗還能添加一些佐劑，從而獲得最有效和持久的保護(hù)能力。“以上提到的這些方法并未過時(shí)，相反，在很多情況下它們依舊非常有用，”默沙東公司在意大利的醫(yī)學(xué)疫苗事務(wù)部主任斯特凡諾·瓦倫特（Stefano Valente）解釋道，“依據(jù)工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模、難易程度、成本以及疾病的種類和特性、自然情況下抗原觸發(fā)的免疫反應(yīng)類型，開發(fā)人員會(huì)對疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)平臺(tái)進(jìn)行不同的選擇。”

上世紀(jì)90年代，DNA重組技術(shù)進(jìn)入了疫苗的研發(fā)生產(chǎn)過程。現(xiàn)在，該技術(shù)已經(jīng)發(fā)展得相對完善了。有了DNA重組技術(shù)，研究者就可以將特定抗原的DNA插入無害微生物的基因組內(nèi)，對其進(jìn)行培養(yǎng)，然后用其充當(dāng)疫苗成分。這樣在生產(chǎn)疫苗的同時(shí)，避免了培養(yǎng)致病微生物帶來的風(fēng)險(xiǎn)。最開始利用這種策略進(jìn)行生產(chǎn)的是乙肝疫苗，研究者通過改造釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）讓其表達(dá)了乙型肝炎病毒表面抗原HBsAgB。隨著日益精湛的基因工程技術(shù)的出現(xiàn)，科學(xué)家正試圖研發(fā)很多其他的疫苗，例如登革熱疫苗和瘧疾疫苗，這兩種疾病給發(fā)展中國家人民帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。現(xiàn)在，DNA重組技術(shù)也被用來生產(chǎn)流感疫苗。“很快我們就能研發(fā)出第一款利用DNA重組技術(shù)獲得的流感疫苗，而且在疫苗生產(chǎn)過程中，可以避免病毒培養(yǎng)導(dǎo)致的基因突變等問題，并極大地提高研發(fā)速度。這使得我們能夠迅速響應(yīng)任何大流行病。”喬凡尼·凱庫奇·里西表示。

從20世紀(jì)至今，人們對疫苗研發(fā)的理解經(jīng)歷了一次范式轉(zhuǎn)移。錫耶納格萊素史克公司的首席疫苗科學(xué)家、帝國理工學(xué)院從事疫苗研究的教授里諾·拉波利（Rino Rappuoli）為此作出了重要貢獻(xiàn)。通過與具有遠(yuǎn)見的美國科學(xué)家和企業(yè)家克雷格·文特（Craig Venter）合作，這位意大利科學(xué)家打破了基因組學(xué)和疫苗學(xué)兩個(gè)獨(dú)立學(xué)科之間長期存在的壁壘，并主導(dǎo)了對腦膜炎雙球菌B（Meningococco B）疫苗的研發(fā)。他的工作解決了一個(gè)持續(xù)數(shù)十年的問題。