外周血NLR、HCT、SCC、CA125在宮頸癌診療中的應用

萬惠敏，魏修奇，師 維，王 暉

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院：1.腫瘤中心檢驗科，2.檢驗科，湖北武漢 430021

中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)近年來備受關注，越來越多的研究者探討了NLR在宮頸癌中的應用[1]，有研究表明NLR與宮頸癌的FIGO分期、腫瘤大小及淋巴結轉移等臨床特征相關[2-3]。腫瘤與慢性炎癥相關的假設中認為腫瘤是由原癌基因或抑癌基因突變引起的，而炎癥形成的微環境對于腫瘤的發生、發展起觸發、支持和促進作用[4-6]。貧血是宮頸癌常見的合并癥，宮頸癌相關性貧血以小細胞低色素性貧血為主[7-8]，而血細胞比容(HCT)降低是貧血的主要表現之一。鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)和糖類抗原125(CA125)是宮頸癌輔助診斷、療效監測常用的血清標志物[9-10]，但NLR、HCT、SCC、CA125聯合檢測在宮頸癌的輔助診斷、臨床分期及療效監測中的意義的研究較少。本研究回顧性分析了宮頸癌患者外周血中的NLR、HCT、SCC、CA125水平及聯合檢測的意義，并進一步分析了聯合檢測HCT、SCC、CA125對人乳頭瘤病毒(HPV)陰性宮頸癌患者的檢出率及對宮頸癌放、化療療效評估的價值，旨在為臨床提供宮頸癌輔助診斷與放、化療療效評估的新途徑。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2014年1月9日至2019年11月19日經病理檢查確診的291例宮頸癌初診患者(已排除合并其他疾病者)作為宮頸癌組。另外，將2019年10月28日至2019年12月12日于本院體檢的200例健康女性體檢者作為對照組。宮頸癌組中，患者年齡(52.93±9.73)歲；臨床分期Ⅰ～Ⅱ期的患者164例(占56.36%)，Ⅲ～Ⅳ期的患者127例(占43.64%)；鱗癌257例(占88.32%)，腺癌24例(占8.25%)，其他癌10例(占3.43%)，其他癌包括腺鱗癌、小細胞癌、透明細胞癌、神經內分泌癌、高級別漿液性癌；行HPV檢測者共81例，陽性71例(占87.65%)、陰性10例(占12.35%)。對照組年齡(51.26±10.79)歲，與宮頸癌組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 NLR、HCT使用EDTA-K2抗凝真空采血管采血2 mL,上下顛倒混勻8～10次，采用貝克曼LH750血球分析儀進行全血檢測，CA125、SCC使用不含添加劑的紅色真空采血管采血3～5 mL，待血液凝固后使用白洋BY-300A離心機以3 000 r/min離心10 min，并采用雅培i2000免疫分析儀進行檢測。以上項目均在本院檢驗科進行檢測，所用試劑、耗材均為原廠產品。

2 結 果

2.1NLR、HCT、SCC、CA125用于宮頸癌診斷的效能 NLR在宮頸癌組中的水平顯著升高(P<0.05)，見圖1A；以≥2.07作為標準診斷宮頸癌的曲線下面積(AUC)為71.93%，靈敏度為58.42%，特異度79.00%，見圖2A、表1。HCT在宮頸癌組中的水平顯著降低(P<0.05)，見圖1B；以<37.7%作為標準診斷宮頸癌的AUC為86.28%，靈敏度為77.66%，特異度為82.50%，見圖2B、表1。SCC在宮頸癌組中的水平顯著升高(P<0.05)，見圖1C；以≥1.6 ng/mL作為標準診斷宮頸癌的AUC為88.16%，靈敏度為69.37%，特異度為97.37%，見圖2C、表1。CA125在宮頸癌組中的水平顯著升高(P<0.05)，見圖1D；以≥18.5 U/mL為標準診斷宮頸癌的AUC為66.62%，靈敏度為46.19%，特異度為82.63%，見圖2D、表1。HCT、SCC、CA125聯合檢測以HCT<37.5%、SCC≥1.4 ng/mL且CA125≥14.6 U/mL為標準用于診斷宮頸癌的AUC為95.26%，靈敏度為89.06%，特異度為92.63%；靈敏度較單一指標診斷時顯著增高(P<0.05)，見圖2E、表1。

2.2NLR、HCT、SCC、CA125在宮頸癌不同分期、不同腫瘤類型中的差異 NLR在Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌中較Ⅰ～Ⅱ期顯著升高(P<0.05)，見圖3A；在鱗癌、腺癌間比較差異無統計學意義(P>0.05),見圖4A。HCT在Ⅲ～Ⅳ期中較Ⅰ～Ⅱ期顯著降低(P<0.05)，見圖3B；在鱗癌、腺癌間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖4B。SCC在Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌中較Ⅰ～Ⅱ期顯著升高(P<0.05)，見圖3C；在鱗癌、腺癌間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見圖4C。CA125在Ⅲ～Ⅳ期中較Ⅰ～Ⅱ期顯著升高(P<0.05)，見圖3D；在鱗癌、腺癌間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖4D。

注：****表示P<0.000 1；***表示P<0.001；**表示P<0.01；A、B、C、D分別為NLR、HCT、SCC、CA125水平在宮頸癌Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期間的比較。

注：****表示P<0.000 1；ns表示P>0.05；A、B、C、D分別為NLR、HCT、SCC、CA125水平在腺癌和鱗癌間的比較。

2.3聯合HCT、SCC、CA125對HPV陰性宮頸癌患者的診斷 以HCT<37.5 %、SCC≥1.4 ng/mL且CA125≥14.6 U/mL為診斷標準時，診斷HPV陰性的宮頸癌患者的靈敏度為40.00%(4/10)，聯合檢測HCT、SCC、CA125有助于提高宮頸癌患者的檢出率。

2.4SCC、CA125對宮頸癌患者放、化療療效監測的價值 SCC水平在治療后顯著降低(P<0.05)，見圖5A；CA125水平在治療后顯著降低(P<0.05)，見圖5B。

注：**表示P<0.01；A、B分別為SCC、CA125水平在治療前后的比較。

3 討 論

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤,大量研究發現,宮頸癌患者的年齡段正朝著年輕化趨勢發展[11-12]。自宮頸癌篩查普及以來，宮頸癌患者的病死率已大幅度降低，目前薄層液基細胞學檢查、高危性HPV檢測、陰道鏡檢查已經廣泛應用于宮頸癌的篩查中，且有較好的應用效果[13]。2018年美國預防服務工作組頒布了新的宮頸癌篩查指南，指南中指出年齡不同所篩查的頻率也不同，例如30～65歲的女性可每3年行1次單純宮頸細胞學檢查，每5年行1次高危性HPV檢測，或者每5年進行1次兩者的聯合檢測[14-15]，然而在篩查的間隙及HPV檢測陰性的患者也有宮頸癌發生的風險。有研究表明，HPV陰性患者宮頸癌的首發癥狀不典型，發現時已是中晚期，腺癌所占比例較大且患者預后較差[16-19]。因此，研究能夠用于宮頸癌及HPV陰性宮頸癌患者的輔助診斷的指標尤為重要。宮頸癌的發生、發展過程中會導致血液中的NLR、HCT、SCC、CA125結果異常。在腫瘤發生發展的早期，血液中的某些腫瘤標志物會有不同程度的升高，檢測這些標志物可作為早期發現腫瘤的一個重要方法[20]。

本研究中NLR的AUC為71.93%，最佳截斷值2.07，靈敏度58.42%，特異度79.00%，在宮頸癌中水平顯著升高，Ⅲ～Ⅳ期中水平比Ⅰ～Ⅱ期顯著升高，鱗癌、腺癌間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，與已有的研究結果相符合[6,21]。HCT是指紅細胞在全血中所占的體積百分比，在各種原因所引起的貧血患者中水平降低，宮頸癌患者中HCT水平顯著降低，Ⅲ～Ⅳ期患者水平比Ⅰ～Ⅱ期患者降低，AUC為86.28%，最佳截斷值為37.7%，靈敏度為77.66%，特異度為82.5%。SCC是糖蛋白的一種，主要表達于子宮、肺及頭頸等鱗狀上皮細胞胞質內，當這些細胞出現癌變后，SCC釋放到血液導致其水平增高，SCC是宮頸癌的首選腫瘤標志物，還可以對宮頸癌患者進行輔助分期[22-23]。本研究中SCC診斷宮頸癌的AUC為88.16%靈敏度69.37%，特異度97.37%，與暴曉琳等[24]的研究相符，該研究指出SCC水平隨臨床分期的增加而增加，診斷的靈敏度為68.08%，特異度為89.22%。CA125是從卵巢囊腺癌細胞中篩選的抗原，有研究顯示宮頸腺癌中CA125水平比鱗癌顯著升高[9-10]，本研究中顯示腺癌中CA125水平與鱗癌比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能與腺癌樣本量較少有關。本研究發現HCT、SCC、CA125三者聯合檢測診斷宮頸癌的AUC為95.26 %，靈敏度為89.06%，特異度為92.63%，與單獨應用各項指標比較診斷效能得到了較大的提高。HCT、SCC、CA125聯合檢測能提高HPV陰性的宮頸癌患者的檢出率，這對于HPV檢測陰性的人群是宮頸癌篩查的一個很好的補充項目。對于宮頸癌的治療，原則上早期宮頸癌以手術治療為主，中晚期宮頸癌以放療為主，化療為輔[25]。化療藥物采用以鉑類(主要是順鉑，順鉑不耐受者可采用卡鉑)為基礎的單藥或聯合化療，放療采用遠距離體外照射(體外照射)和近距離腔內照射(后裝治療)，根據分期不同宮頸癌的放療劑量也不同，對于早期Ⅰ、ⅡA期宮頸局部腫瘤小的患者，A點總劑量為75～80 Gy，局部腫瘤大或晚期(Ⅲ期以上)患者A點總劑量≥85 Gy(A點總劑量為盆腔體外照射聯合后裝治療換算后的總的生物等效劑量)[26]。本研究中宮頸癌的治療以盆腔調強放療聯合奈達鉑化療(每周1次，奈達鉑不耐受者采用順鉑)為主。SCC、CA125的水平在患者進行放療、化療后顯著降低，說明其可以作為宮頸癌患者放、化療療效觀察的指標。

本研究通過將HCT、SCC、CA125聯合檢測應用于宮頸癌的診斷、治療及腫瘤分期、病理類型判斷，發現其具有很高的實用價值，且這3項指標均為臨床常用的檢查項目，應用起來簡單便捷，適合在臨床推廣，從而有助于宮頸癌的早期診斷，提高HPV陰性宮頸癌的檢出率，并能夠輔助病理分期及作為放化療療效評估的有效指標。