Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號強度及直方圖在評估肝臟儲備功能中的價值

練玉清 ，薛星 ，馮湛，鄭燕，陳峰*

我國肝病患者眾多，肝癌發病率高，早期、定量、準確地評估肝臟儲備功能對慢性肝病患者臨床治療和肝癌患者術前評估至關重要。各種原因導致肝硬化是肝癌發生的主要危險因素，我國主要是以慢性乙型肝炎病毒感染為主[1]。2011版肝切除術前肝臟儲備功能評估的專家共識指出肝切除的適應證應選擇Child-Pugh A級患者，Child-Pugh B級患者只允許行小量切除，Child-Pugh C級患者是肝切除的禁忌證；吲哚菁綠15 min滯留率(indocyanine green retention rate at 15 min，ICG R15)＜10%可行4個肝段的大范圍肝切除[2]，因此本研究將其作為分組標準。研究表明釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)增強MRI信號強度可用于評估肝儲備功能[3]，肝實質紋理分析定量評估肝纖維化和肝硬化有一定價值[4]，肝膽期直方圖分析尚少。本研究旨在探討Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期肝臟相對信號強化程度(relative enhancement at hepatobiliary phase，REHBP)及直方圖參數在評估肝臟儲備功能中的價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究我院2014年1月至2019年6月行Gd-EOB-DTPA增強MRI符合納入和排除標準的87例患者納入本研究。本研究經浙江大學醫學院附屬第一醫院臨床研究倫理委員會批準(批準文號：2020IIT快審第601號)，免除受試者知情同意書。納入標準：(1)患者行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查序列完整，圖像清晰。(2)在MRI檢查前后2周內進行ICG清除實驗、肝生化、凝血功能常規等實驗室檢查。排除標準：(1)既往肝臟外科手術或介入手術；(2)膽道狹窄、梗阻或者肝門脈及主要分支栓塞；(3)肝臟彌漫性病變或肝臟巨大腫塊(最大直徑＞3 cm)；(4)肝臟鐵沉積。

87例納入者中74例肝硬化患者，男64例，女10例，年齡30～75(53.53±11.11)歲，其中乙肝肝硬化72例，2例隱源性肝硬化；肝細胞肝癌40例，肝內膽管細胞腺癌1例，肝血管肉瘤1例，肝海綿狀血管瘤1例，錯構瘤1例，肝囊腺瘤1例。根據患者有無腹水、肝性腦病及實驗室檢查，完成Child-Pugh評分及分組：Child-Pugh A級 58例，Child-Pugh B級15例，Child-Pugh C級1例；由于Child-Pugh C級只有1例，故只能與Child-Pugh B合并。無慢性肝病史肝功能正常者13例患者納入對照組，其中男4例，女9例，年齡26～64(48.31±12.07)歲。各組之間患者性別和年齡差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 檢查方法

采用美國GE Signa HDXT 3.0 T MR掃描儀，8通道相控陣體部線圈，從隔頂到肝臟下緣行全肝掃描。所有患者均行軸面3D肝臟容積加速采集成像(liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA—XV)預掃描及Gd-EOB-DTPA多期動態增強掃描，掃描參數：TR 3.6 ms，TE 1.5 ms，反轉時間5.0 ms，翻轉角 15°，矩陣 320×256，層厚 5 mm，無間距掃描，FOV 40 cm×32 cm。預掃描后經外周靜脈團注對比劑，以0.025 mmol/kg劑量1.5 mL/s的流率，以相同流率加注生理鹽水20 mL，注射對比劑后行增強動脈期(25～30 s)、門靜脈期(55～65 s)、平衡期(150～180 s)，延遲約15 min 39 s行肝膽期掃描(由于本研究為回顧性研究，肝膽特異期掃描延遲時間范圍9 min 14 s～28 min 49 s，平均為15 min 39 s)。

1.3 圖像分析及處理

所有病例肝膽期的圖像以DICOM格式從PACS(picture archiving and communication systems，PACS)導出、存儲，并導入 ITK-SNAP 軟件(http：//www.itksnap.org,版本3.7.2)。兩名醫生分別在PACS和在ITK-SNAP軟件上同時行肝膽期感興趣區(region of interest，ROI)設置，在肝門層面分別選擇左肝、右肝前葉、右肝后葉肝實質內設置面積約100±5 mm2的ROI，注意避開血管、膽管、病灶等，保持不同時相的ROI大小、位置盡量一致,以ITK-SNAP軟件上肝膽期ROI為參考設置預描期ROI，在相同層面上下各加一層進行三維的勾畫(如圖1所示)。以左肝、右肝前葉及右肝后葉信號強度(signal intensity，SI)的均值作為全肝平均信號強度SI。肝臟增強前信號強度以SIpre表示、肝臟肝膽期信號強度以SIpost表示，根據公式REHBP=(SIpost-SIpre)/SIpre，計算出每位患者的REHBP值。

在ITK-SNAP軟件上手動勾畫的ROI，由GE AK平臺提取組學特征，本研究僅選擇常用的紋理分析一階直方圖，如最大值、最小值，偏度、峰度，百分位數，千分位數等42個紋理特征參數進行分析。

在PACS計算肝膽期延遲時間，肝膽期顯示時間減動脈期時間，加25 s注射對比劑到采集動脈期圖像的時間。

1.4 統計學分析

使用R軟件(3.3.2版本，http://www.R-project.org)統計建模。首先篩選REHBP及大量直方圖參數，對篩選出的REHBP及直方圖參數進行正態性檢驗(Shapiro檢驗)及方差齊性檢驗(Bartlett檢驗)。符合正態分布且方差齊性的采用單因素方差分析比較不同肝功能組間各參數的差異，并采用最小顯著性差異(least significant difference，LSD)法進行組間兩兩比較。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估REHBP及直方圖參數診斷Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的效能。分析REHBP及直方圖參數與ICG R15的相關性，服從正態分布采用Pearson檢驗，不服從正態分布數據采用Spearman檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不同肝功能組間REHBP及直方圖參數比較

對照組、Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組間REHBP、直方圖參數偏度、最小值、第5、10、15、20百分位數值及第0.025分位數差異有統計學意義(P＜0.05)，隨Child-Pugh分級增高呈減低趨勢；兩兩組間比較：對照組與Child-Pugh A組間差異無統計學意義(P＞0.05)，對照組與 Child-Pugh B+C組、Child-Pugh A與Child-Pugh B+C組間，差異有統計學意義(P＜0.05)(表 1)。

2.2 REHBP及直方圖參數在Child-PughA級與Child-Pugh B+C級間的診斷效能

REHBP、偏度、最小值、第5、10、15、20百分位數及第0.025分位數診斷Child-Pugh B+C級的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.778、0.816、0.713、0.713、0.715、0.708、0.709、0.713，偏度的AUC最大(表2)。

表2 REHBP及直方圖參數在Child-Pugh B+C級的診斷效能Tab.2 Diagnostic performance of REHBPand histogram parameters in Child-Pugh B+C

2.3 REHBP及直方圖參數與ICG R15的相關性分析

所有患者REHBP、偏度與ICG R15無顯著性相關(P＞0.05)，最小值、第5、10、15、20百分位數及第0.025分位數與ICG R15呈弱負相關(r=-0.274～-0.300，P＜0.05)；以 ICG R15=10%分組后，在ICG R15≥10%組26例：REHBP、偏度、第5、10百分位數及第0.025分位數與ICG R15呈負相關(r=-0.390～-0.594，P＜0.05)，在ICG R15＜10%組，所有參數與ICG R15均無相關性(r=-0.027～0.153，P＞0.05)(表3)。

表3 REHBP及直方圖參數與ICG R15相關性Tab.3 Correlation between REHBPand histogram parameters andICG R15

3 討論

目前，臨床常用評估肝臟儲備功能的方法有Child-Pugh評分、ICG清除實驗及肝臟體積測量等[2],但以上方法均存在一定局限性，對于慢性肝病患者及肝臟腫瘤患者術前評估，臨床醫生需要精準量化的數據。Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期肝細胞對對比劑的特異性攝取，可以測量肝實質、膽道信號、T1值或紋理參數用于評估肝臟儲備功能。信號強度測量簡單易行，但受射頻放大器、接收器線圈等技術參數的影響[5]，且與釓對比劑濃度之間并非線性關系[6]，因此信號強度可信度有待進一步驗證。

Lambin等[7]提出基于數據分析方法提取有用價值特征來指導臨床決策的影像組學概念。灰度直方圖為紋理分析的一級特征，描述醫學圖像中每個灰度級出現的頻率，無直接生理意義，但這種描述性特征將組織結構和功能特征可視化。Park等[8]利用Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期圖像建模分析肝纖維化患者紋理特征評估肝纖維化程度有較高的價值。Ippolito等[9]研究結果顯示肝膽期肝肌比率與Child-Pugh評分和MELD評分相關性顯著。劉茂童等[10]認為細胞分數能有效地評估慢性乙肝患者肝臟儲備功能。研究結果顯示REHBP、偏度、最小值、第5、10、15、20百分位數值及第0.025分位數差異有統計學意義。偏度表示變量分布的不對稱程度，偏度的絕對值越大表示越不對稱，反之越對稱。百分位數表示低于該值所觀察對象的百分比，反映ROI內微小的變化，百分位數越高表示病變異質性大，反之差異小。對照組與Child-Pugh A組間，差異無統計學意義，可能在肝硬化期早期，患者肝功能儲備尚充足，肝臟Gd-EOB-DTPA攝取量尚未顯著下降及肝纖維化病理變化輕微，故REHBP及直方圖參數差異較小，與以往研究結果一致[11]。

本研究中REHBP、偏度、最小值、第5、10、15、20百分位數值及第0.025分位數診斷Child-Pugh B+C級的 AUC 分別為 0.778、0.816、0.713、0.713、0.715、0.708、0.709、0.713；特異度分別為 50.0%、87.5%、81.3%、93.8%、93.8%、81.3%、81.3%、93.8%。周緯[12]等利用列線圖預測模型預測Child-Pugh B+C級肝臟儲備功能的診斷效能在訓練集和測試集AUC分別為0.88和0.86，本研究結果與之相近。既往研究表明肝臟MR圖像紋理分析可有效的用于肝臟纖維化分期的評估[4,13-15]，本研究與之具有較好一致性。Wu[14]等對慢性丙型肝炎患者MR紋理進行研究，結果顯示Gd-EOB-DTPA肝膽期具有一定的優勢。朱祖輝等[16]兔肝纖維化實驗顯示釓塞酸二鈉T120min鑒別診斷≥F1、≥F2、≥F3、≥F4 的 AUC 值分別為 0.90、0.93、0.93、0.92，進一步證實釓塞酸二鈉增強MRI能定量有效地評估HF分期。

Gd-EOB-DTPA與ICG具有相同的轉運路徑[17,18]。本研究顯示所有患者REHBP、偏度與ICG R15無顯著性相關(P＞0.05)，最小值、第5、10、15、20百分位數及第0.025分位數與ICG R15呈負相關(P＜0.001；r=-0.274～-0.300)。Haimerl[3]的研究顯示肝膽期肝臟相對信號強化程度與ICG血漿消失率顯著性相關(P＜0.001；r=0.702)。雖然本研究結果與文獻報道一致，但相關性較弱，原因分析如下：本研究為回顧性研究，納入樣本較少，可能存在患者選擇性偏倚；肝膽期延遲時間范圍較大，對結果可能有影響；由于SI強度是一個相對的數值，受射頻放大器使用接收的線圈等技術的影響，重復性差[5]，易受到操作者的影響。既往研究表明不同的肝膽期延遲時間、不同肝功能肝實質信噪比峰值的時間點并不一樣[19]。肝膽期以肝實質信號高于肝臟血管信號，觀察到Gd-EOB-DTPA排泄至膽道系統為特征[20]，本研究肝膽期圖像均滿足要求。國內專家共識[2]建議Child-Pugh A級患者ICG R15＜10%可行4個肝段的大范圍肝切除，因此本研究以ICG R15=10%為界進行分組。ICG R15≥10%組26例包括Child-Pugh B+C級16例和10例Child-Pugh A級，由于Child-Pugh評分系統腹水、肝性腦病等主觀性較強，肝性腦病早期較隱匿等原因存在偏差。ICG R15≥10%組26例，REHBP、偏度、第5、10百分位數及第0.025分位數與ICGR 15呈負相關(r=-0.390～-0.594，P＜0.05)，相關性顯著性提高，其中偏度與ICG R15的相關性達到-0.594，ICG R15分組后相關性顯著提高的原因可能與下列因素有關：本研究實驗組中病例大部分患有乙型肝炎及不同程度的肝纖維化、細胞外基質過度沉積、異常分布，進一步引起肝小葉結構紊亂，結節再生，假小葉形成，從而導致肝硬化，進一步引起肝功能不全[21]。肝臟結構的變化與肝臟儲備功能高度相關，本研究所應用的Gd-EOB-DTPA增強MRI REHBP及直方圖參數，尤其是偏度參數，可以一定程度反映肝臟結構的異質性或不對稱性，因此，可以用來反映肝臟的儲備功能。

此外本研究尚存在以下不足：(1)Child-Pugh C級患者只有一例，故只能與Child-Pugh B合并；(2)本研究應用肝實質局部ROI的信號強度及直方圖參數進行全肝功能的評估，結果可能有一定偏差。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期REHBP及直方圖參數在一定程度上能反映肝臟儲備功能，直方圖參數比REHBP與ICG R15具有更高的相關性。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。