釓塞酸二鈉在結直腸癌肝轉移瘤診斷及評估中的應用進展

黃小蘭，彭婕

肝臟是結直腸癌發生血行遠處擴散的主要器官，約四分之一的結直腸癌患者在初次確診時便合并有肝轉移，稱為同時性肝轉移；另外，多達一半的患者在后續疾病發展過程中發生肝轉移，即異時性肝轉移[1]。絕大多數的結直腸癌肝轉移瘤(colorectal liver metastasis,CRLM)是多發的，并且通常累及肝臟多個葉，只有10%左右的肝轉移瘤是單發的[2]，肝轉移也是造成此類患者死亡的最主要因素。早期監測結直腸癌患者是否發生肝轉移以及明確轉移瘤準確數目、大小、分布部位及其與周圍的正常肝組織毗鄰關系，對于臨床醫生為患者制訂最佳治療方式以及提高患者生存率均具有重要臨床意義。

Gd-EOB-DTPA是在釓噴酸葡胺(gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-DTPA)的基礎上添加乙氧基苯甲基基團而成的[3]，經靜脈注射后迅速擴散至細胞外間隙，EOB基團的脂溶性使得約50%的藥物由正常肝細胞膜上表達的有機陰離子轉運多肽介導攝取，而后經由細胞膜上的多藥抵抗相關蛋白(multidrug resistance protein 2,MRP2)介導排泄入膽管，經膽道清除，其余50%的Gd-EOB-DTPA則通過腎臟途徑排出體外。雙重排泄途徑使得Gd-EOB-DTPA具有雙重特性，一方面具有與Gd-DTPA相似的多期動態增強效果，但釓含量和使用劑量要明顯低于普通細胞外釓對比劑；另一方面，在注射藥物后約15～20 min，肝實質達到最大限度增強，膽系也因藥物排入而顯影，此時期稱為肝膽特異期(hepatobiliary phase,HBP)，可提供病變以及肝功能的更多信息。正常肝組織或含有正常攝取功能肝細胞的良性肝臟病變中，如局灶性結節增生、低級別異型增生結節[4]，可在HBP攝取Gd-EOB-DTPA而表現為高信號，而CRLM等病變組織中由于缺乏正常肝細胞，對Gd-EOB-DTPA的攝取功能顯著降低，HBP呈低信號，從而區分出病變部位，甚至可能發現常規序列未能發現的微小隱匿病灶(d＜1.0 cm)[5]，因此Gd-EOB-DTPA對肝臟病變的檢出及鑒別診斷具有優勢。

1 CRLM的診斷

肝轉移瘤多在肝外原發惡性腫瘤的基礎上出現肝區疼痛、消瘦、腹水等臨床癥狀，甲胎蛋白多為陰性。肝轉移瘤既可為富血供亦可為少血供，而來自結直腸癌的CRLM多為少血供病變。CRLM典型影像表現為在常規增強MRI動態掃描后肝內單發或多發、邊界清楚的瘤灶，病灶邊緣不規則環形強化；有時病灶周圍T2WI可見高信號環，即暈征(halo sign)，可能與瘤灶周圍肝組織水腫或血供豐富有關[6]。常規增強MRI典型信號特征及強化方式具有較高的特異性和陽性預測值，但對于不典型或早期CRLM的檢出仍有待提高[7]。

Gd-EOB-DTPA增強MRI可通過三期動態增強掃描提供CRLM病灶的血供情況；同時，由于缺乏OATP，CRLM攝取Gd-EOB-DTPA的能力減低，在HBP呈低信號，而周圍正常肝實質攝取Gd-EOB-DTPA呈高信號，與病灶之間形成鮮明對比，使其顯示更為清晰，可大幅提升微小病變的檢出率。Zech、Granata[8-9]等學者的研究表明，常規增強MRI對CRLM的診斷敏感度優于增強CT，而Gd-EOB-DTPA增強MRI的敏感度最高，尤其是對于d＜1.0 cm的病變，Gd-EOB-DTPA增強MRI的檢出率更具優勢。Choi[10]的薈萃分析研究發現，對于CRLM的診斷性能，Gd-EOB-DTPA增強MRI檢測CRLM的敏感度(93.1%)要顯著高于增強CT(81.2%)和PET/CT(74.1%)。

不僅是病灶的大小，病灶的位置同樣影響著病灶檢出率，常規增強MRI對于肝臟包膜下區域或血管周圍的CRLM檢出具有一定的困難，而擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)能夠提供較好對比度背景下病變組織的定性圖像和定量參數信息[11]，對肝臟微小病變的檢出和定性方面較T2WI有明顯優勢[12]。Schulz[13]的研究對比了單獨DWI、DWI結合T2WI、DWI結合CT、單獨CT以及Gd-EOB-DTPA對CRLM術前評估的檢出效能，結果顯示Gd-EOB-DTPA檢出CRLM的敏感度最高，DWI可作為Gd-EOB-DTPA增強MRI的重要補充，Vilgrain等[14]的研究結果亦表明，DWI與Gd-EOB-DTPA增強MRI的結合顯示病變的敏感度最高，可提高對上述部位病變的檢出能力。

CRLM還可能侵犯膽管系統，膽道的侵犯與較高的腫瘤負荷有關，代表了疾病進程的更晚期[15]，術前若遺漏膽管侵犯將增加CRLM不被完全清除的可能性，CRLM術后局部復發的幾率將大大增加。在Okano[16]的研究中，達40%以上患者的CRLM發生膽道系統侵襲。HBP可以清楚地顯示膽道系統，CRLM周圍膽管擴張或膽管內充盈缺損可以提示膽管侵犯，對改進手術具體制訂方案具有重要作用，可降低局部復發的風險[17]。Reijonen[18]通過回顧性分析發現，伴膽管侵犯的CRLM患者，其復發率(61.3%)要遠高于不伴有膽管侵犯的CRLM患者(33.3%)，膽道侵犯與較高的復發率和較短的無復發生存期相關，同時其總生存率亦相對縮短[19]。

2 CRLM患者術前評估

根治性手術切除是治療CRLM的有效手段，可延長患者的五年生存率，術后CRLM患者中位生存期為35個月，而未經手術治療的CRLM患者中位生存期僅為6.9個月[20-21]。值得一提的是，術后發生腫瘤復發的情況在經過根治性手術切除的患者中并不少見，據研究報道，超過34%的CRLM患者在接受根治性切除術后6個月內發生肝內腫瘤復發[22]，其重要原因之一是腫瘤切緣陽性，仍有腫瘤細胞殘留，僅達到R1切除(R1：microscopic residual tumor)，未達到R0切除[the Residual Tumor(R)Classification，R0：no residual tumor]。同時，亦有文獻表明，腫瘤切緣距離是根治性切除手術預后的獨立危險因素，切緣距離＞1 cm者其術后五年生存率更高[23]。因此，術前評估是否符合根治性手術治療條件，并明確CRLM局部浸潤范圍，保證切緣與CRLM的距離＞1 cm，盡可能達到R0切除，才能降低復發可能性，切實提高患者的生存率。

患者術前肝功能儲備評估在臨床實踐中同樣很重要，特別是肝部分切除術后殘余肝功能儲備情況的預估，對于手術風險評估和完善制訂相應的手術計劃至關重要，以最大限度地降低發生術后肝功能不全(post-hepatectomy insufficiency,PHI)的風險，尤其是在患者合并有肝臟基礎疾病如肝硬化、肝纖維化的情況下[24]。同時，結直腸癌患者的肝轉移瘤往往是多發的，累及肝臟多個葉[2]，因此考慮進行CRLM根治性切除時更加需要全面評估患者肝臟儲備功能，才能保證患者術后功能性殘留肝體積≥30%[20]以降低術后發生PHI的概率。臨床上有多種方法可用于評估肝功能儲備，如廣泛使用的吲哚菁綠15 min清除率(indoncyanine green retention rate at 15 min,ICG R15)、Child-Pugh評分和終末期肝病模型等[25-27]。但上述方法僅可對患者整體肝功能儲備情況進行初步評價，并不能評價肝段的儲備能力，且當中的Child-Pugh評分所包含的評價指標中，如腹水、肝性腦病的評分具有主觀性[28]，對不同評分者所作評分的一致性有一定影響。

多層螺旋CT和常規MRI檢查可用于評估肝段的體積，但只能反映肝臟形態學上的變化[29]。而Gd-EOB-DTPA增強MRI不僅能用于整體肝功能儲備的評估，也可用于評價各肝段的肝功能儲備；同時，還可以根據手術方案評估殘余肝臟的儲備功能，預測PHI的發生[30]。肝實質信號強度(signal intensity,SI)可反映患者的肝功能儲備，SI與肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA的量有關，具有正常肝功能的肝細胞越多，則Gd-EOB-DTPA攝取量越多，SI越高。當前已有較多關于Gd-EOB-DTPA增強MRI評估肝功能的研究，Gd-EOB-DTPA的實際攝取量可以通過靜態評估肝臟HBP信號強度、T1弛豫時間，以及動態評估肝臟攝取分數[31-32]。其中最簡單易行、最常用的方法是測量HBP信號強度，但不足之處在于HBP信號強度影響因素較多，如設備、掃描參數、場強、檢查時間等，同時SI與對比劑濃度之間并非線性關系[33]，因此可重復性和準確性欠佳。而T1弛豫時間受場強和B1不均勻性的影響相對較少，能夠提供肝細胞功能的定量信息，可重復性和準確性俱佳。Haimerl[34]和Yoon[35]等學者的研究發現，HBP T1弛豫時間減低率(reduction rate of T1 relaxation time,ΔT1%)聯合殘余肝體積(residual liver volume,RLV)對肝功能儲備的評估能力優于所有單一成像評價參數，評估結果更加準確。Duan等[36]的研究亦表明，以ICG R15作為評判標準時，ΔT1%聯合RLV可以更加準確地評價患者的肝臟儲備能力，并推薦該方法作為術前肝功能儲備評估的首選方法。

3 CRLM患者化療后評估

術前化療可提高潛在可切除CRLM患者根治性手術切除的機會，不僅可以檢測CRLM對化療的敏感性，同時可達到治療潛在微轉移灶的目的，提高治愈率[37-38]；再者，部分最初不能切除的CRLM經過化療后可轉化為可切除狀態。值得注意的是，經過有效化療后，部分CRLM在影像學上可能不再是可視化的，即在影像上出現原有CRLM消失(disappearing colorectal liver metastases，DLM)[39-40]。同步性肝轉移、CRLM的數量越多(≥3個)、體積越小、術前化療持續時間越長[41-42]以及將奧沙利鉑作為基礎化療均與DLM的發生密切相關[39,41-42]。但DLM不一定等同于治愈，即DLM達到放射學完全緩解(radiologic complete response，RCR)并不意味著能夠同時達到病理學完全緩解(pathologic complete response，PCR)。據報道，高達83%的DLM切除后組織病理學上仍可發現存活的癌細胞，或者在不切除的情況下出現原位復發[43]。

DLM的判斷取決于將DLM定義為“消失”的成像方式及其檢測CRLM的敏感性和特異性。迄今為止，多種成像方式已用于檢測CRLM，包括平掃/增強CT、平掃/增強MRI、PET和PET/CT等。CT成像是CRLM患者的一線檢查方式，在以往的研究中，大多采用CT來對化療后CRLM進行評估，因此DLM一般是指CT成像上觀察不到的CRLM[44]。當術前化療引起肝臟的實質性改變時，如脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎和肝竇阻塞綜合征，這些實質性改變會降低肝臟與CRLM之間的對比度，從而影響CT檢測CRLM的敏感性[45]。在Vujic[46]的研究中使用CT成像評價化療治療后CRLM，最終發現并進行根治性切除的DLM中，術后病理結果顯示僅18%達到PCR，而多達82%仍有存活的轉移癌細胞。

Park等[45]的回顧性分析表明，CT成像上發現的DLM達到PCR的為35.2%，而Gd-EOB-DTPA增強MRI成像上的DLM則有78.0%達到PCR，對DLM達到真正治愈的陽性預測值Gd-EOB-DTPA MRI成像要遠遠高于增強CT成像。Tani等[42]對比了Gd-EOB-DTPA增強MRI成像與術中超聲造影(CE-IOUS)對化療后增強CT未發現的DLM的檢出率。在該研究中，69.2%的DLM經病理證實為殘留病變，33.3%的未切除DLM經后續隨訪診斷為含殘留病變，與CE-IOUS(70%)相比，Gd-EOB-DTPA增強MRI(90%)對DLM殘留病變的預測準確性更高。

根治性切除聯合系統治療正在逐步成為CRLM治療趨勢，隨之而來的DLM也愈來愈多，指南[20]建議對DLM應進行根治性手術切除，但術中并無法保證對所有DLM都能進行精準定位并切除，而廣泛切除則會增加術后肝衰竭的幾率，因此，如何避免出現DLM以及在出現DLM時對其進行有效評價是一個重要的新興問題。當CRLM在CT成像上消失，并在Gd-EOB-DTPA增強MRI成像上仍然觀察不到時，該病灶達到PCR的符合率最高可達85%[47]。Muaddi等[48]對幾種影像學方法進行薈萃分析，檢測各種影像方法對DLM達到PCR的陰性預測值(negative predictive value,NPV)，結果顯示，Gd-EOB-DTPA MRI的NPV(73%)遠高于 IOUS(54%)、CT(47%)以及 PET(22%)，PET 的 NPV最低。綜上所述，Gd-EOB-DTPA MRI成像不僅在CRLM術前評估具有較好的診斷性能，其在識別DLM和病變殘留預測方面同樣具有可信度較高的評估價值。

4 小結

作為肝膽疾病高特異性對比劑，Gd-EOB-DTPA近年來已廣泛應用于臨床工作中，Gd-EOB-DTPA增強MRI成像能夠提高CRLM及早期微小CRLM(直徑＜1.0 cm)的檢出，與其他MRI功能序列相結合更能充分發揮出其診斷及鑒別診斷能力；同時，Gd-EOB-DTPA增強MRI成像還可評估整體以及各肝段的肝功能儲備，預測術后殘余肝功能儲備，不失為CRLM術前評估的最佳成像方式。對于化療后CRLM，Gd-EOB-DTPA增強MRI成像同樣具有良好的評估效果，評價更加客觀、準確，對DLM的檢測及病變殘留預測具有一定潛能，有助于臨床醫生全面評估患者病情、制訂最佳治療方案。總之，Gd-EOB-DTPA增強MRI可提供更多CRLM解剖學及生物學相關信息，在CRLM的診斷及鑒別診斷、術前評估及治療后評估方面均具有良好的應用價值；另外，利用Gd-EOB-DTPA增強MRI影像學表現來預測患者的遠期預后目前已處于初步探索階段，與新興影像組學的融合更是使其應用前景愈加廣闊。但Gd-EOB-DTPA增強MRI仍有它的不足之處，在CRLM診療過程中的應用缺乏系統、完整的理論體系，尤其是對化療后CRLM的定量分析以及預后評估方面，值得更進一步的探索及完善。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。