磁共振成像鑒別肝細胞癌和肝內膽管細胞癌的研究進展

王曦，李紅

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球范圍內常見的消化系統腫瘤，2018年我國肝癌新發病例達全球的55.4%，肝癌嚴重威脅我國人民的身心健康[1-2]。PLC的主要病理類型是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)與膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)，二者具有相似的危險因素，但在發病機制、臨床表現、治療方法以及預后等方面差異顯著，因此術前準確鑒別這兩種腫瘤對臨床有重要意義［3-4］。本文主要闡述磁共振成像技術在鑒別HCC和ICC中的診斷價值。

1 MRI平掃和動態增強掃描

Huang等［5］發現肝硬化背景下相當大比例的HCC和ICC有相似的增強模式，其中小病灶的鑒別更加困難。近年來MRI對比劑取得了令人振奮的發展，肝膽特異性對比劑既能反映病灶血供，又能評估肝細胞的功能，從而提高診斷準確率。Choi等[3]利用肝膽特異性對比劑鑒別兩種腫瘤，發現僅門靜脈期HCC病灶出現洗脫現象能提高診斷HCC的特異度，但敏感度會隨之下降。Park等［6］使用非線性的樹分類方法鑒別肝硬化背景下的PLC，認為評估腫瘤類型的初始分裂預測指標是動脈期邊緣強化，且病灶內脂肪成分的存在可以較好的鑒別兩種腫瘤。Wengert［7］等利用類似的樹分類方法鑒別兩種腫瘤，得到有統計學意義的影像學特征是肝包膜的回縮存在與否、T1WI延遲期的表現以及T2WI信號強度，但脂肪成分的分布無統計學意義。兩組研究使用相似的方式卻得到幾乎截然不同的結果，可能是兩組研究導致肝硬化的病因不同，PLC的亞型比例和掃描參數有差異。Ni等[4]認為僅動脈期邊緣強化和擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)外高內低的“靶征”能較精準地鑒別直徑≤3 cm的兩種腫瘤。

MRI是診斷兩種腫瘤的最常用檢查方法，肝膽對比劑在細胞功能方面提供了更多信息，但是對HCC的敏感度也相應下降。肝硬化干擾ICC血供分布［8］、小病灶強化方式不典型［9］等因素，僅MRI平掃與動態增強鑒別肝硬化背景下的兩種腫瘤具有一定難度。

2 DWI

基于單指數模型計算的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)是反映生物組織中水分子擴散和灌注的人工參數。組織中隨機運動的水分子越多，DWI上信號衰減越顯著。謝玉海等［10］發現HCC的ADC值明顯低于周邊型ICC，差異有統計學意義。Wei等［11］研究結果與謝玉海等一致，也有研究表明［12-13］ADC值在HCC和ICC中差異無統計學意義。ADC全容積直方圖與ROI的選擇無關，較常規ADC值可以全面、客觀地分析整個腫瘤的異質性。Lewis等［14］聯合LI-RADS分類方法和ADC5%鑒別HCC與ICC，實驗結果準確率達81.5%。田水水等［15］利用ADC直方圖鑒別PLC，結果顯示ADCmax有最大的診斷價值，ROC曲線下面積為0.901。而鄒顯倫等［16］通過分析ADC直方圖鑒別兩種腫瘤，發現ADC75%的ROC曲線下面積最大為0.791。田水水等認為兩種疾病具有不同的生長特性，故感興趣區并未排除壞死、囊變區域。

首先，部分學者[17]認為ICC有多種細胞起源，在一定程度上與HCC有相似的生物學行為，反映在DWI上為ADC值在HCC和ICC中有重疊。其次，DWI序列因空間分辨率有限對小病灶顯示欠佳［18］。最重要的是，DWI受到水分子擴散和微循環灌注的雙重影響，一種能在單次測算中分離水分子的真性擴散和微循環灌注的假性擴散的技術——體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)應運而生。

3 IVIM-DWI

1986年Le等［19］首次提出基于IVIM的雙指數模型，在IVIM-DWI使用的參數中，純擴散系數(Dslow)反映純水分子的擴散，偽擴散系數(Dfast)反映毛細血管微循環灌注的擴散運動，灌注分數(f)表示局部微循環的灌注效應與微循環灌注效應的體積比。Choi等［20］發現HCC組Dslow顯著低于ICC組，f值顯著高于ICC組。Wei等［11］研究顯示肝硬化的背景下HCC組ADC值和Dslow顯著低于ICC組，而Dfast和f值在兩組間沒有統計學差異。Peng等［21］研究同樣顯示HCC組ADC和Dslow顯著低于ICC組，但Dfast則顯著增高。這或許能從病理學角度解釋，HCC中腫瘤細胞密度高，排列成呈巢狀，血管多而間質少，水分子擴散受限，而ICC中腫瘤細胞主要分布在病灶周圍，瘤細胞多呈腺管狀排列，水分子擴散較自由，從而導致ADC值和Dslow顯著低于ICC組。因腫瘤血管發育不完全，血流速度和平均毛細血管長度差異大，在大多數研究中Dfast值重復性較差。其次，在臨床上相當一部分ICC也是在肝硬化背景下發展而來，兩種腫瘤的血供模式可能是相似的，因此會得到HCC與ICC的Dfast和f值沒有統計學差異的結論。

不同研究間b值的個數和分布差異較大。大多數研究提示Dslow具有較高的鑒別價值，而Dfast和f值的價值有待進一步研究。王倩倩等[22]使用單層動態均場技術(iShim)替換傳統IVIM-DWI中的平面回波成像，提高了主磁場的均勻性。近年來，基于IVIM-DWI提出的拉伸指數模型能更真實的反映體素內的異質性［23］，尤其適用于異質性高的腫瘤組織。在未來，IVIM-DWI雙指數模型和拉伸指數模型在鑒別HCC與ICC的聯合使用價值將是研究的熱點。

4 基于MRI的影像組學

Lambin等［24］于2012年首次提出影像組學的概念，指從醫學影像中自動化、高通量地提取影像學特征，將圖像特征轉化為高階的空間數據，從而分析不同特征與所研究問題之間的關系，該技術已經在PLC的診斷、治療、預后和遺傳等方面表現出獨特的優勢。張加輝等［25］通過術前行MRI平掃和增強掃描利用支持向量機分類的方法(support vector machine classifier，SVM)鑒別不同病理分型的PLC，準確率達75.5%。而馮忠園等［26］利用影像組學方法在T2WI圖像上鑒別HCC和ICC，經篩選后得到7個特征，分別建立支持向量機和邏輯回歸模型，得到較高的AUC值，顯示兩種模型均能有效鑒別HCC和ICC。Liu等[27]發現使用機器學習的CT和MRI影像組學方法有助于鑒別PLC的病理類型。雖然以上研究影像圖像的采集和篩選方法有差異，但均顯示出較高的準確率，可以發現肉眼難以觀察到的腫瘤成分的變化。

分割方法的差異會影響紋理特征的穩定性與量化，肝癌多呈浸潤性生長，邊界模糊，增加了勾畫和分割提取的難度［25］。另外，病灶內出血、壞死囊變的存在，影響了對數據特征的處理［28］。隨著計算機技術的發展，基于深度學習的影像組學為突破傳統影像組學的限制提供了可能。希望未來能建立關于肝癌影像的共享數據庫，將影像組學與基因組學、代謝組學等相聯系，以滿足臨床日益提高的個性化、精準治療的需求。

5 PET-MRI

18F-FDG是腫瘤學中使用最廣泛的示蹤性造影劑，腫瘤細胞代謝旺盛，葡萄糖攝取增多，細胞內葡萄糖類似物FDG積累。Kong等［29］在治療前對肝腫瘤患者行PET/MRI檢查，發現所有組織類型的肝腫瘤SUVmax均與ADC值呈負相關，這可能是因為細胞增殖和細胞密度會影響腫瘤代謝，而細胞增殖越快則腫瘤細胞密度越高，水分子擴散越受限［30］。遺憾的是，該研究并未發現PET-MRI參數有助于鑒別兩種腫瘤，兩種技術聯合使用的價值需要在后續更加豐富的研究中加以驗證。?elebi等［13］對患者術前行PET-MRI檢查，顯示ICC的SUV中位數明顯高于HCC(p=0.002)，且鑒別兩種腫瘤的SUV最佳截止值為4.41。?elebi等認為ICC攝取FDG增加的原因是ICC中葡萄糖轉運蛋白-1表達水平較高，另有學者［29,31］認為ICC侵襲性高，從而導致代謝活動更加旺盛。HCC中葡萄糖載體的表達水平與腫瘤分級密切相關，分級越低，葡萄糖攝取能力越差［32］。上述研究包含病例數均較少，單個患者的影像學表現可能會影響總體研究結果。

PET-MRI等多模態成像技術提供了更豐富的信息，但是如何選擇最佳成像序列和模型、如何從海量信息中最大限度地提取有價值的臨床信息需要更長遠的探索。人工智能擁有突出的分析能力和深度學習算法，因此在多模態研究領域展現出巨大的發展潛力。

6 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)的原理類似超聲彈性成像，是將能對組織表面施加外力的機械振動裝置附加于MRI設備中，從而無創測量組織硬度的成像技術［33］。Shahryari［34］等首次將斷層彈性成像應用于活體肝組織，該技術可以高分辨率地定量分析軟組織中的固體和液體特性，這也是首次研究肝腫瘤的液體特性，研究發現分別反映組織硬度和流動性的參數c和?在惡行腫瘤中異常升高，可較準確地區分惡性腫瘤與非腫瘤組織。與超聲彈性成像相比，MRE不受脂肪、腹水和腸道氣體的影響，操作者依賴度低，又能掃描整個肝臟。但目前，因MRE設備的普及度有限，在涉及鑒別HCC與ICC方面的研究數量較少。

綜上所述，磁共振成像技術在鑒別HCC和ICC方面取得了突破性的進展。雖然目前基于MRI的基因組學、PET-MRI、MRE的研究相對較少，但已在鑒別肝癌亞型中表現出獨特優勢。隨著磁共振成像技術的發展和多模態影像學技術的聯合使用，上述技術的限制因素必將得到解決，為精準鑒別兩種腫瘤，改善臨床預后帶來新的機遇。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。