肝細胞癌影像組學研究

張天奇，付宇，何刊，張磊，鄭爽，丁勝楠，張惠茅

由于我國肝炎患者數量眾多，致使原發性肝癌的發病率居高不下，而原發性肝癌的死亡率也位居我國惡性腫瘤死亡率的第二位。原發性肝癌的病理類型主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管細胞癌（ICC）及混合型肝癌，其中HCC 占85%～90%。早期和中期HCC 可以通過手術或局部治療（LRT）進行治療，晚期肝癌患者也可以通過系統性治療改善結局。但是，由于HCC 早期癥狀不明顯，通常在診斷時已處于晚期，從而導致患者預后普遍較差。因此，迫切需要在早期對患者的HCC 進行精準診斷，以便制定系統的治療方案及個性化的手術方案，使患者受益最大化。

在國內及國際現行的指南中，病理學方法是診斷HCC 的“金標準”，并且可以在一定程度上指導HCC 的后續治療。但由于完整的病理診斷需要取得手術病變標本，這導致了病理診斷的滯后，而術前的病理穿刺為有創檢查，且獲得標本有限，無法整體評估腫瘤情況，對病灶的評估程度較為有限。影像學檢查在HCC診治過程中同樣有著無法替代的作用，而影像學檢查作為一種無創的檢查手段，可以普適于大多數患者，這為影像組學的發展打下了堅實基礎；同時，傳統影像檢查所獲得的圖像除了日常診斷所需外，還包含了海量的高維度信息。影像組學作為圖像分析的一種新方法，目的是從圖像數據中提取影像學特征，并從中找到可以反映底層組織生物學信息的特征，通過分析和建模后達到預測臨床終點、病理類型、基因表達及腫瘤行為的目的，從而為HCC的精準診斷、治療效果及預后預測提供了可能。本文將概述影像組學在HCC診療領域中的應用，回顧局限性，并討論未來發展方向。

1 典型的影像組學流程

典型的影像組學工作方式在HCC 患者中應用的流程一般可以分為五個階段：數據選擇、圖像分割、特征提取與降維、模型建立及模型驗證。

數據選擇是對研究中所涉及的數據隊列及圖像進行選擇。在臨床中，不同中心使用的成像協議往往不同，甚至在單一中心的研究中也會涉及多臺成像協議不同的設備，而成像方案的不同注定會影響后續的特征測量等過程，這要求影像組學的研究者在研究開始前對研究所需的數據進行選擇或歸一化處理，標準化的成像方案是獲得具有良好效能影像組學模型的基礎，同時也有利于提高影像組學研究的可重復性，進而提升影像組學的可信度和實用性。

圖像分割指研究者對經過篩選后的影像圖像進行感興趣區勾畫。在經典的腫瘤相關影像組學研究中，圖像分割時會盡量避免將非腫瘤組織包含在腫瘤感興趣區域中，以免影響特征提取。然而，最近幾項有關HCC的研究表明，腫瘤周圍的肝實質可能對預測微血管侵犯有著特殊意義，進而影響對HCC患者預后的預測，因此如何選擇感興趣區進行分割，也是影像組學研究的重點之一。Kim 等的研究表明當MR 圖像的感興趣區外擴到腫瘤邊緣周圍3 mm 的范圍時，影像組學模型的預測性能最佳，影像組學與臨床病理學的一致性指數無差異。

特征提取是提取圖像中屬于特征性信息的方法及過程，而從圖像中蘊含的海量特征中篩選出與所研究問題相關性最高的特征的過程即為降維。組學特征是在感興趣區中通過工學技術及數學算法提取的定量描述符，這類特征相較于語義特征具有更高的一致性，同時也更為精確。但在組學特征提取的過程中得到的特征數量通常十分龐大，這可能導致數據的過擬合，為了規避這種風險，在建模之前需要使用數學方法對提取的特征與預測目標之間的關系進行評估，從而選擇關聯度最高的特征。此外，對特征魯棒性的評價也能進一步降低過擬合風險。

通過訓練樣本學習一個映射或者函數，建立起相應的分類模型后就可以應用該模型對新數據進行分類，這一過程即為模型建立。常見的影像組學模型類型包括各種統計方法和機器學習方法，如支持向量機、隨機森林、線性回歸及邏輯回歸等。不同的建模方法可能對模型的性能產生不同的影響，因此，研究者通常會測試幾種不同的模型類型，以選擇性能最好的模型。在進行最終的模型驗證之前，對模型進行內部交叉驗證是最常用的模型優化方法，目的是使其預測性能最大化，除此以外，隨著機器學習的理論突破，更多的模型優化方法也逐漸在組學研究中被使用。

最終，模型應該在一個未用于模型優化的獨立患者隊列中進行測試，測試集的患者數量至少是訓練集的1/4 ～1/2，綜合模型在訓練集和測試集中的表現，從而評價模型效能。

2 HCC 相關的影像組學研究

由于HCC 病變在生物學水平上顯示出的實質性差異、腫瘤間的異質性，以及腫瘤內的組織病理學和分子基因組水平異質性，使有關HCC的影像組學成為近年來的研究熱點。

2.1 HCC 的精準診斷 組織病理學所提示的腫瘤分級及增殖標志物（Ki-67）免疫組化表達等信息在對HCC 侵襲性和預后的相關研究中有著極其重要的價值。Ki-67 的高表達往往預示著HCC 患者的預后較差，但Ki-67 的定量診斷目前只有通過術后病理及免疫組化檢查實現，如果術前對患者Ki-67 的表達情況加以預測，將可能影響治療方式的選擇及手術時間的決策。影像組學分析作為一種無創的研究方法，可以在術前提取整個病變水平上的特征，同樣能揭示HCC的異質性和侵襲性，從而幫助臨床醫生在術前選擇最佳的治療方案。Lewis 等通過術前釓塞酸二鈉增強的MR 圖像進行紋理分析，從而對Ki-67 表達情況進行了預測；而Li 等使用釓貝葡胺增強前后的MR 圖像，證明了T2加權、動脈期、門脈期及肝膽特異期圖像在預測Ki-67 表達方面的價值。

以微血管侵犯（MVI）為例，作為早期腫瘤復發和預后不良的重要獨立預測因子，如果術前無法判斷MVI 是否發生，將嚴重影響患者的受益率。MVI在病理學上的定義是指在內皮細胞襯覆的血管腔內觀察到癌細胞巢團，但由于病理取材的局限性，在顯微鏡下并不能全面的觀察到腫瘤周邊組織。同樣，在傳統的醫學影像學檢查中，MVI 幾乎不能被觀察到。在影像學檢查中，靜脈侵犯、低衰減暈及瘤周強化被定義為預測MVI發生的重要影像學征象，當影像學檢查中觀察到上述征象中的兩個時，即預測患者已經發生了MVI。但在基于影像組學的研究中，基于CT、MR 等各種檢查方法的組學模型均表現出了較高的MVI 診斷效能，而如果將單純組學模型與臨床資料及影像學征象等進行融合建模后，最終模型的診斷效能還通常可以得到進一步的提高。在劉希勝等的研究中，由MVI影像組學評分、5 種影像學征象及兩種臨床信息等共同組成的RR模型在訓練集中獲得的曲線下面積（AUC）為0.909，而在測試集中AUC 為0.889。

2.2 治療方案決策 傳統的影像學工作主要關注HCC 的診斷及HCC 治療后效果的評估，而影像組學分析在HCC 診療中起兩個主要作用：基于治療前成像的治療效果預測和基于治療后成像的腫瘤反應評估。HCC 患者臨床常見的治療方法主要包括手術治療和局部治療。但是治療方式的不同可能影響患者的預后，為了使患者的受益率最大化，選擇最合適的治療方法也得到了持續關注。在應用影像組學方法后，基于治療前圖像的治療效果預測成為了可能，例如使用術前CT 或MR 圖像預測TACE 患者的腫瘤反應。Yu 等通過對89 例患者治療前后的MR 圖像進行紋理分析，證明了MR圖像中的紋理特征對接受TACE 和高頻超聲聯合治療患者的早期復發具有預測作用，進而為患者選擇更適合的治療方案。

2.3 預后預測 隨著影像組學研究的發展，組學特征與HCC患者預后的關聯越來越受研究者的關注。從CT 和MR 圖像中提取的某些語義和影像組學特征也被證明可以預測HCC患者的術后早期復發、無復發生存期或總生存期（OS），對于施行了部分肝切除術或肝移植的HCC患者，使用影像組學方法對其腫瘤復發的預測方面的作用也得到了證實。有研究表明基于增強CT 圖像紋理分析開發的風險評分對腫瘤復發和OS 的預測能力甚至優于傳統的臨床分期系統（BCLC、TNM等），其建立的影像組學評分模型在經過多因素分析后確定可以作為獨立的預后因素，此評分預測腫瘤復發的風險率（）為2.472，95%：1.339 ～4.564=0.004；而預測OS的為1.558，95%：1.022 ～2.375，P=0.039。

3 總結與展望

影像組學仍然是一種新興的分析方法，近年來，有關HCC的影像組學研究顯示了其在預測腫瘤生物學、治療反應及患者生存等方面有著潛在效用。本文以我國常見的HCC 為例，介紹了影像組學方法在診治過程中不同環節的研究成果，闡明了影像組學作為一種非侵入性的檢查手段，同時能做為臨床決策的輔助工具，為患者制定更加個性化的治療方案，進而改善患者預后。影像組學研究在腫瘤診療過程中的應用將有助于開發和優化個性化的治療策略，預測患者預后，進而推進實現精準醫療理念的實踐。

影像組學的研究方法具有巨大潛力是毋庸置疑的，但影像組學方法想要全面應用到臨床工作中仍然有很長的路要走。在影像組學研究的臨床應用過程中尚存在多重阻礙，無論是圖像掃描時的成像協議、圖像分割使用的軟件、特征提取及建模的數學方法等都是亟待解決和統一的問題。在未來的工作中，優先解決影像組研究學面臨的問題才能更好的解決影像組學方法想解決的實際臨床問題。(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)