影像組學在肝轉移瘤診治中的研究進展

任乙月，梁岳龍

肝臟是實體瘤轉移最常見的部位，肝轉移瘤與原發腫瘤患者的不良預后密切相關，并可能經血液通過門靜脈系統傳輸而發生在胃腸道惡性腫瘤的早期。對于僅有肝臟轉移的患者，可以考慮進行積極的系統和局部治療，以延長生存期和優化生活質量。肝轉移瘤患者可以在臨床醫生的評估和建議下選擇不同的治療方案（如化療、手術、放療和射頻消融），而選擇最合適的治療方法依賴于對腫瘤生物學的充分了解和對生存及生活質量的預測和評估，但事實上在臨床應用中缺乏可靠的生物標志物。肝轉移瘤患者往往需要多學科治療和持續支持，制定這種精確性要求更高的治療策略需要基于充分的腫瘤生物學特征。然而，在分子醫學發展僅為四十余年的研究背景下，雖然生物標志物向人們展示了非常優秀的應用前景，但實際有效用于臨床指導的可靠生物學指標仍然有限。

最近，涉及DNA 甲基化、mRNA 和蛋白質組學特征的分子特征被證明是非常有希望的預測指標。然而，由于各研究中組織標本、測序平臺和分析軟件的差異，基于分子特征的預測因子的推廣受到了極大的限制。此外，這些基于術后病理檢查或標本測序結果的生物標志物技術水平要求高，價格昂貴，無法輔助術前決策，阻礙了臨床應用。現階段，只有在穿刺或手術切除后才能真正確定肝轉移瘤的病理細節，這一現狀也讓新輔助放化療等術前綜合治療措施的實施受限。

近年來，影像組學的興起和發展使得突破這一瓶頸有了新的希望。影像組學分析已經可以為許多腫瘤提供準確的生物學評估，有效識別與臨床結果相關的指標，幫助實施診斷和做出預后相關的決策。應用影像組學以非侵入性的方式預測個體患者的臨床結果有望改善個性化治療效果。肝轉移瘤通常面臨多種治療選擇，基于影像組學的方法可以幫助進行最大臨床獲益的選擇。本文將影像組學在肝轉移瘤診治中的研究進展做一綜述。

1 結直腸癌肝轉移瘤的影像組學研究

結直腸癌患者中有超過50%的病例會發生肝轉移，其肝轉移發生率高、數量多及預后差，因此現有肝轉移瘤的研究主要集中在結直腸癌肝轉移。對于結直腸癌肝轉移患者，完全手術切除所有轉移瘤是治愈的唯一機會。其他局部治療方法如射頻消融和微波消融等微創消融方法也已成功地用于治療結直腸癌肝轉移。不幸的是，只有20%的結直腸癌肝轉移患者有條件接受局部治療，因為大多數患者在診斷時已有多處轉移灶或并發其他疾病，因此被歸類為不能切除。目前，根據患者的全身狀態和腫瘤本身特征很難準確預測結直腸癌肝轉移患者的臨床轉歸。而現有相關的影像組學研究則為提高結直腸癌肝轉移患者的長期受益，以及幫助改進治療選擇提供了新的機會。

1.1 預測病理因素 術前應用影像組學能夠預測部分病理結果，如數目、大小、分型、分級和免疫分子染色特征等與預后有關的因素現在越來越引起研究者的重視。目前研究顯示，超過40%的結直腸癌病例存在KRAS 突變，且明顯與不良預后相關。Lubner等首先在CT圖像中通過紋理分析發現熵、正象素平均值和標準差等特征與肝轉移瘤分級呈負相關，而偏度和峰度與KRAS 突變則呈負相關。由于腫瘤間和腫瘤內異質性的存在，有效的治療方法在不同的癌癥患者之間療效可能有很大的不同。因此，同其他癌癥類似，結直腸癌的治療決策也需要依賴于表觀遺傳學、功能表型和形態生物標志物等多方面的腫瘤特征。其中一個比較有前景的形態學特征是結直腸癌肝轉移瘤的組織病理學生長模式（HGP）。病理學家通過對整個切除的肝轉移瘤標本的組織病理學進行分析鑒定，將肝轉移瘤生長模式分為三類：結締組織增生型、替代型和推進型，前兩種類型最為常見。結締組織增生型的結直腸癌細胞與肝組織之間隔著一圈纖維組織，伴有淋巴細胞浸潤，其中也可見新生血管。而替代型中，癌細胞則與肝細胞間生成連續的細胞板，轉移瘤中的血管與肝臟的血管系統密切聯系，一定程度說明結直腸癌細胞和原位肝細胞及肝竇血管間產生了協同選擇化的血管生成機制。組織學上的細胞交互展示出的差異往往預示截然不同的預后，因此需要預測性生物標志物來促進治療策略的個性化定制。Cheng 等報道利用CT 圖像的二階放射學特征，特別是灰度大小區域矩陣和灰度不均勻性兩類特征，可以實現精準的結直腸癌肝轉移灶組織病理學生長模式的識別。此外，Rao 等發現化療前和化療后CT 成像中熵值和均值的差值是腫瘤組織學消退分級（TRG）的預測因子，這一發現能夠幫助量化結直腸癌肝轉移瘤對化療的反應。

1.2 預測對系統化學藥物治療的反應 多項研究分析了放射學特征與化學治療反應之間的關系，參考標準為最常用的RECIST 標準。初期，研究者們將主要來源于紋理分析的影像組學特征和化學治療反應聯系起來，如CT 圖像上低偏度、低均一性基線值和高熵值與良好化療反應應答相關。需要注意的是，與CT 中得到的結果可能相反，治療前在18F-FDG PET 圖像上檢測到的高熵值預示著治療反應較差。最近，應用影像組學建立預測模型，個體化預測對化療藥物反應情況的相關研究也逐漸增多。Dercle 等基于CT 圖像的組學特征成功實現在早期預測結直腸癌肝轉移患者對抗血管生成藥物的敏感性，預測效能優于已知的生物標志物KRAS，可用于指導西妥昔單抗治療的繼續決策。

1.3 預測總生存期（OS）和無進展生存期（PFS） 患者接受治療后的整體生存和復發情況一直是臨床醫生最關注的焦點之一，OS和PFS也成為了臨床相關研究的經典結局指標。針對不同的患者群體，篩選出的組學特征和建模方法往往有較大的差異，包括接受手術和/或化療、選用術前或術后圖像進行特征提取、感興趣區域是否包括非腫瘤區域及是否結合了傳統生物學標志物等。Lubner 等首先實施了一項納入77 例結直腸癌肝轉移患者的單中心研究，發現基于化療前CT 圖像的紋理分析參數熵值與OS 明顯相關，熵值越高，預后越好。Andersen 等在后續研究中的結果提示，接受瑞格非尼治療后轉移瘤患者的CT 影像提取出的特征熵值與OS 有同樣的相關趨勢。隨后，Simpson 等在接受肝切除術的轉移性結直腸癌患者隊列中發現，腫瘤和術后殘肝部分的CT紋理特征與OS 獨立相關。術后殘肝部分的紋理特征與肝性復發獨立相關，實質均勻的患者肝復發的風險明顯更高。術前CT 圖像的紋理特征可以作為腫瘤肝臟再復發的無創預后標記物，用于識別患者術后復發的風險。除了治療前對肝轉移灶進行紋理分析，Beckers 等也基于CT 圖像門靜脈期對肝臟非腫瘤部分進行了分析，與之前研究不同的是，本次研究納入人群是接受手術或藥物治療的患者，并且使用了肝轉移灶與周圍肝組織結構的熵值和均勻度比值，參數比值與總生存率獨立相關，可能反映了相關的組織微結構變化，對評估疾病程度和幫助預測總生存率有價值。有研究者針對預測貝伐珠單抗聯合化療藥物的方案療效設計了一項回顧性影像組學研究，作者采用增強CT 圖像對腫瘤靶區進行了紋理特征提取，并分別預測了3 個月后的療效反應、OS和PFS。雖然隨訪時間相對較短，但比較有趣的是對比標準化療組，影像組學特征對聯合指標組的預測能力是特異性的。更多的影像組學特征及其更寬廣的應用場景逐漸被發現和報道。Dohan 等分析了治療前后的影像學表現，確定了OS 的三個預測因子：目標肝臟病灶總數減少、主要肝轉移灶高密度和紋理特征中的峰度下降。

此外，影像組學特征對于描述腫瘤間和腫瘤內的均勻度和異質性具有很大優勢，而腫瘤異質性已經明確與臨床預后密切相關。近幾年，影像組學的相關研究已經開展和證實了肝轉移患者的同質性/異質性與預后生存之間的關系。Andersen 等描述了CT 掃描的腫瘤異質性參數和較短的OS 之間的關系。Dercle 等將化療前后的CT 掃描影像進行比較，根據兩種異質性指標（空間異質性與灰度差矩陣對比度）確定了與OS 相關的放射學特征。在驗證集中，影像組學特征比KRAS突變狀態和根據RECIST標準評估的8 周腫瘤縮小程度更能預測存活率。最后，在Rahmim 等的研究中，通過多變量分析確定了18F-FDGPET/CT掃描的肝轉移灶的腫瘤異質性特征是更短總生存期的預測因子，并進一步構建了包括直方圖均勻性、轉移數目和代謝腫瘤體積的預測模型，該模型能夠個性化預測較短的PFS。

2 非結直腸肝轉移瘤的影像組學研究

聚焦于非結直腸肝轉移瘤的研究則相對較少。Klaassen 等開展了一項基于CT 影像組學的食管癌肝轉移的單中心研究，所有肝轉移灶均在治療前在CT 圖像上進行手工繪制3D 圖像，然后從預處理后的重建圖像中對每個病灶提取370 個組學特征，采用隨機森林方法建立預測模型評估食管癌肝轉移患者個體化療的反應。研究結果表明基于治療前CT的異質性和灰度強度相關的特征（如小波灰度共生矩陣相關性和相關性強的灰度距離區域矩陣）是食管癌肝轉移患者對化療反應的預測因子。

生物學研究發現神經內分泌腫瘤本身會過表達生長抑素受體（SSTR），而通過DOTATOC-PET掃描可顯示SSTR，從而一定程度上反映腫瘤細胞的增殖活性和分化情況。Weber 等對神經內分泌腫瘤肝轉移患者肝臟病灶（＞1 cm）的治療前DOTATOC-PET和MRI 的常見參數和組學特征進行了提取和整理，后續研究了與增殖標志物Ki67 的相關性。結果顯示常規PET 參數和基于PET 和ADC-MRI 的紋理特征與Ki67 只有較弱的相關性，這表明在高Ki67指數的患者隊列中，聯合PET/MRI 的組學分析可能無法可靠地用于準確的非侵襲性腫瘤分級。Martini等則根據腫瘤分級、OS、疾病進展時間和Ki67 染色結果，對胰腺神經內分泌腫瘤（PNETs）和非胰腺神經內分泌腫瘤（NPNETs）肝轉移的CT 紋理特征進行了治療前對比分析。研究使用了CT 增強掃描的動脈期和門靜脈期圖像評估不同濾波器下的紋理參數（均值、標準差、熵、峰度、偏度、正像素均值），發現CT 紋理特征在PNETs 與NPNETs 中顯著不同。在PNETs 中，熵與疾病進展時間呈負相關，而均值與OS 呈正相關；峰度與高死亡風險相關，而偏度與低死亡風險相關。在NPNETs 中，熵與高死亡風險呈正相關，而與OS 呈負相關。此外，諸如熵、峰度和偏度等可反映腫瘤質地的特征被發現與較高的死亡風險均有顯著的相關性。

免疫治療近年來被認為是癌癥治療的最佳突破口之一。盡管取得了令人振奮的進展，但常常只適用于小部分患者。免疫治療需要篩選合適的患者群體，這一特點促使人們尋求具有預測性的生物標志物。考慮到人工智能可能自動量化與免疫治療反應應答相關的放射學特征，因此從影像學研究入手可能找到有效的預測工具。Trebeschi 等進行了一項多維度的高質量研究，報道了腫瘤異質性相關影像組學參數能夠作為黑色素瘤和非小細胞肺癌肝轉移瘤免疫治療反應的預測因子，可能在新輔助治療和姑息治療中改善患者分層方面發揮作用。另外，在此項研究中值得注意的是，作者對非小細胞肺癌獨立數據集中進行了基因富集分析，并發現與有絲分裂相關的通路顯著相關，表明增殖潛能的增加和免疫治療的優先反應之間是有關系的。

3 影像組學在臨床實際應用中的挑戰和展望

涉及肝轉移瘤影像組學分析的研究大多數是過去3 年發表的，并且隨著時間的推移有明顯的增加。現有的研究局限主要是樣本量小、單中心、回顧性設計且缺乏驗證數據集。更多的實驗證據集中在組學特征的發現和與病理特點、預后指標的初步聯系。在為數不多成功建立的預測模型中，納入病理因素作為必須的預測因子之一對模型的實用性產生了明顯限制，因為影像組學應用的巨大優勢之一就是有望提供非侵入性的臨床預測和管理工具。放射學特征的持續標準化也是至關重要的。此外，目前影像組學的特征提取高度依賴人工確定感興趣區域，如果沒有可靠而快速的分割工具，則很難過渡到臨床實踐中。算法提升方面，影像組學結合機器學習方法，如卷積神經網絡、xgboost 等很可能會取得非常好的效果，特別是對于微小病灶的識別和分割，到目前為止，在肝轉移瘤相關研究中還未采用這種方法。這些局限性阻礙了影像組學從研究領域向臨床應用的飛躍，是未來影像組學研究的中心問題，應盡快加以解決。

綜上所述，影像組學很可能為肝轉移瘤患者提供更精準的個性化分析策略，但需要跨學科、標準化和足夠的軟件工具才能將預期的潛力成功轉化為臨床實用工具。即使現有的研究仍然是初步的，影像組學仍然展示出了對藥物治療反應和預后生存的預測潛力，能夠實現比標準方案更準確和更早的預測。隨著影像組學在肝臟領域研究的不斷深入，高質量的研究證據積累必將為肝轉移瘤患者的日常疾病管理產生積極影響，為未來精準化個體化治療提供有效的管理工具。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)