腦卒中后認知功能障礙發生率及其危險因素分析

許濟，李花，田苗，陳斌

作者單位：西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院，a康復醫學科，b神經內科，陜西 漢中723000

腦卒中后認知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中常見的精神并發癥之一，研究表明PSCI 的發生率為20%～80%，常導致病人身體恢復緩慢，就業和社交能力下降，死亡率增高。認知功能損害主要包括整體認知功能、執行功能、記憶力、語言和視覺空間能力等不同認知域的下降，不同認知域的評估有利于更精準判斷認知功能損害的程度。PSCI發生的具體機制尚不明確，年齡、受教育程度、血管危險因素、腦卒中前認知功能等人口學因素，高血壓、糖尿病、房顫、腦動脈閉塞、反復卒中等臨床因素，急性或慢性非腔隙性梗死、腦萎縮、白質高強度等放射影像學因素，載脂蛋白E4 等位基因等生物學因素均可導致PSCI 的發生，然而在臨床上由于神經認知功能評定標準評估工具、認知評估與腦卒中發生的時間間隔、腦卒中前的認知狀態及研究人群的異質性等多方面因素的影響，尚無有效的篩查方法策略，因此，建立有效識別PSCI 發生率及其危險因素的方案是尤為重要的。本研究擬通過對腦卒中病人隨訪觀察6—12 個月，根據其認知功能評分將其分為認知功能障礙組和正常組，比較兩組間的一般臨床資料及不同認知域損害、腦組織影像學改變情況，并篩查PSCI 發生的危險因素，有助于早期診斷、篩查及治療PSCI病人，提供了重要的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年1 月至2018 年9 月在西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院神經內科住院治療的180 例急性缺血性腦卒中病人，隨訪觀察6—12個月，共有32例失訪，剩余148例病人能夠全程完成認知功能檢查及臨床資料收集，根據簡易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾量表（montreal cognitive assessment，MoCA）進行認知功能評估，評分標準為MMSE≥27和/或Mo-CA≥26 為認知功能正常，MMSE ＜27 和／或MoCA ＜26 為認知功能障，分為卒中后認知功能正常組（poststrokenoncognitiveimpairment，PSNCI）70 例和卒中后認知功能障礙組（poststroke cognitive impairment，PSCI）78 例，根據癡呆的《神經病診斷和統計手冊》第4 版（diagnostic & statistical manual of mental disorders 4th ed，DSM-Ⅵ）診斷標準，分為卒中后認知功能障礙無癡呆組（poststrokenoncognitive impairmentnondementia，PSCIND）和 卒 中 后 癡 呆 組（poststroke dementia，PSD），隨訪觀察6—12 個月再次進行整體認知功能及不同認知域功能評估。納入標準：診斷標準按照中華醫學會《2014 年中國急性缺血性腦卒中診治指南》，年齡≥18 歲，急性起病，伴有局灶性神經功能缺損，經頭顱核磁檢查出現新發梗死病灶，愿意參加認知功能評分等各類量表檢測、實驗室檢查及隨訪研究；排除標準：嚴重的癱瘓、語言功能或意識障礙的病人，腦出血、顱腦外傷、短暫性腦缺血發作、腦轉移瘤，以及精神癥狀不能配合完成認知評估、嚴重心肺腎功能損害、卒中前有癡呆的病人［根據認知功能減退知情者問卷（informant questionnaire on cognitive decline in the elderly，IQCODE）評估］；收集所有病人卒中后6—12個月后的基線資料、血管危險因素、臨床及影像學資料，包括年齡、性別、教育程度、既往史（吸煙、高血壓、糖尿病、心房顫動）、采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）進行神經功能缺損癥狀評分，TOAST 分型進行病因學分型（大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小血管閉塞和其他確定病因型及不明病因型），OSCP 分型進行臨床分型分為腔隙性梗死型（LACI）、前循環梗死型（PACI）、后循環梗死型（POCI）及腦梗死病灶部位。

病人或其近親屬均簽署《知情同意書》。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 神經心理學量表評估

整體認知功能評估：MMSE 和MoCA 量表進行評定；記憶功能及執行功能評估：記憶與執行篩查量表（memory and executive screening，MES），包括MES-5R 和MES-EX 量表；語言功能：語言篩選試驗評分（language screening test，LAST）；視空間功能：重疊圖評分（overlapping diagram，VOD）；臨床癡呆評定量表（clinicaldementia rating ，CDR）用于評定隨訪過程中發生癡呆的程度；老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）和神經精神科問卷知情者版（neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q）評估精神狀態；認知功能障礙程度的分級采用臨床癡呆評定（CDR）新版本，分為4個等級，即無癡呆、輕度、中度、重度癡呆。

1.3 影像學檢查及腦損傷部位及程度的評判標

準

所有的病人均進行電子計算機斷層掃描（CT）和磁共振（MRI）檢查，MRI包括常規T1WI、T2WI、液態衰減反轉恢復像（FLAIR）及擴散加權成像序列（DWI），根據CT 和MRI 檢查結果，梗死灶直徑3～20 mm 為腔隙性腦梗死灶，＞20 mm 為非腔隙性梗死灶，根據病灶部位分為皮層、皮層下腦白質、深部腦組織（基底神經節、內囊或丘腦）或幕下的病變，無相應病灶以0 表示，有病灶為1 分；慢性腦組織變化包括腦白質高信號（white matterhyperintensities，WMH），腦白質病變評分量表（Fazekas 評分）評定標準為：無側腦室周圍高信號（periventricular hyperintensity，PVH）和皮質下白質高信號病變為0分；深部腦白質高信號（deep white matter hyperintensity，DWMH）呈點狀，側腦室前后腳信號呈帽狀或鉛筆線樣病變為1 分；PVH 連接成圓環狀，DWMH 開始融合為2 分；PVH 不規則，延伸至深部白質，DWMH開始大片狀融合為3 分；＞11 分判定為有腦白質病變；根據MRI 的矢狀位和軸位T1WI 和F LAIR 圖像，全腦皮層萎縮量表（global cortical atrophy，GCA）可分為4個等級，即無、輕度、中度及重度腦萎縮，其分值分別為0，1，2，3分。

1.4 統計學方法

在SPSS 20.0 統計學軟件上進行數據分析，計量資料采用x ± s（正態分布）或中位數（下、上四分位數）（非正態分布）表示，組間比較采用t 檢驗（正態分布）或Mann-Whitney U 非參數檢驗（非正態分布）；計數資料采用χ檢驗或Fisher 確切概率法；將單因素分析中P ＜0.05 的變量納入回歸方程，采用多因素logistic 回歸分析進行隨訪6—12月PSCI 病人的獨立危險因素篩查，統計值用OR 值和95%置信區間（95%CI）表示，P ＜0.05 差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

隨訪觀察6—12 個月，共有148例急性缺血性腦卒中病人完成認知功能評估和臨床資料收集，中位隨訪時間為（8.0±1.5）個月，其 中PSNCI 組70 例（47.3%）和PSCI 組78 例（52.7%），其 中PSCIND45 例（30.4%），PSD33 例（22.3%），與PSNCI 組比較，PSCI 組年齡、糖尿病患病率、NIHSS 評分、前循環梗死部位明顯升高，受教育程度水平明顯下降，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表1。

2.2 兩組認知功能比較

與PSNCI組相比，PSCI組整體認知功能及不同認知域（記憶功能、執行功能、語言功能、視空間功能）均明顯下降，表現為MMSE、MoCA 評分明顯下降，MES-5R、MES-EX、LAST、VOD評分明顯升高，差異有統計學意義（P ＜0.001），見表2。

表1 急性缺血性腦卒中148例臨床資料比較

2.3 兩組病人腦組織的影像學資料分析

在腦組織急性腔隙性梗死病灶中，兩組間差異無統計學意義（P ＞0.05）；在急性非腔隙性梗死病灶中，與PSNCI組相比，PSCI組腦組織皮層或皮層下梗死及梗死數目明顯升高；在慢性缺血腦組織改變中，與PSNCI組相比，PSCI 組GCA 評分明顯下降，顳葉萎縮、Fazekas 評分、PVH 明顯升高，而兩組DWMH 差異無統計學意義（P ＞0.05）；在慢性腔隙性腦梗死病灶中，與PSNCI 組相比，PSCI 組腦組織皮層及皮層下病變及梗死數目明顯升高，差異有統計學意義（P ＜0.05），而腦組織深部區域及幕下病灶，兩組間差異無統計學意義（P ＞0.05），見表3。

2.4 PSCI 發生的獨立危險因素分析

將上述兩組間變化顯著的指標，包括年齡、受教育程度、糖尿病、NIHSS 評分、前循環梗死部位、急性非腔隙性腦梗死灶（皮層及皮層下、梗死數目）、慢性缺血性腦組織改變（GCA 評分、顳葉萎縮、Fazekas 評分、PVH）、慢性腔隙性梗死灶（皮層及皮層下病變、梗死數目）納入方程進行多因素logistic 回歸分析，經協變量調整各因素對PSCI 發生的影響，發現年齡、受教育程度、糖尿病、急性非腔隙性腦梗死數目、PVH是PSCI發生的獨立危險因素（P ＜0.01），見表4。

表2 急性缺血性腦卒中148例神經心理量表評分比較/（分，x ± s）

表3 急性缺血性腦卒中148例腦組織影像學資料比較/（分，x ± s）

3 討論

腦卒中后認知功能障礙（PSCI）顯著影響腦卒中病人的生活質量和肢體功

能恢復，一個識別入院時認知能力下降的風險模型將有助于早期發現和管理腦卒中后病人的精神并發癥，由于PSCI病人的認知功能隨著腦卒中急慢性期發生波動性改變，其診斷標準和評定工具是不一樣的，因此制定一個具有識別PSCI發生的全面性危險因素篩查工具是十分必要的。

在本研究中，收集急性缺血性腦卒中病人人口學資料、臨床及影像放射性資料，隨訪6—12個月內對病人進行認知測評，發現PSCI病人存在整體認知功能下降，主要表現為記憶力、執行功能、語言功能及視空間功能等不同認知域的下降，PSCI的發生與年齡、受教育程度（人口學因素）、糖尿病（血管危險因素）、急性非腔隙性腦梗死數目、PVH（放射影像學因素）有關，這與既往的研究存在一致性。由于急性期認知功能的評估受到各方面因素的影響，不能準確地判斷認知功能障礙的發生率，建議認知評估的時間推遲到腦卒中后2個月以后進行。近期研究表明在卒中后3 周內及隨訪3—6 個月進行認知功能評估發現，卒中急性期短期的認知功能評估不僅可預測卒中3—6 個月穩定期不同認知域的變化（執行、語言、信息處理、記憶），對早期卒中后認知功能評估具有重要的臨床價值，而本研究主要前瞻性研究了卒中后6—12個月的認知功能改變情況及相關危險因素篩查的分析，包括腦卒中發病相關的人口學、臨床及放射學等多因素對PSCI發生的風險的影響評估，其研究周期更長，且成套的神經心理學量表和更精細化的測評指標，更具有說服力，可信度更高。

表4 PSCI發生的危險因素的logistic回歸分析

研究結果表明不同的認知域損害考慮是由于腦梗死引起的皮層及皮層下梗死，造成皮質纖維束環路廣泛性破壞，年齡因素主要是高齡導致阿爾茨海默病或血管性癡呆發生風險增加，而受教育程度高能夠延緩甚至逆轉認知功能的下降，能夠抵抗年齡相關的神經心理學變化，糖尿病也是預測PSCI 發生的危險因素，引起認知功能下降的主要血管危險因素，研究發現糖尿病引起的內皮功能障礙和微血管損傷可通過改變血腦屏障引起認知功能障礙或癡呆。急性非腔隙性腦梗死與認知功能的關系，損傷部位位于皮層或皮層下梗死灶，此區域能夠促進認知功能的下降，尤其是執行功能和信息處理功能，通過破壞額葉-皮層下連接和皮層—皮層環路導致認知功能下降，腦白質信號改變在PSCI 發生中發揮著重要的作用，尤其是側腦室白質高信號改變，通過破壞皮質-皮質下連接，可減少神經網絡傳輸的效率和進一步觸發的炎癥反應引起認知功能的下降。

本研究還存在一定的局限性，首先，未評估腦微出血情況，研究表明磁敏感加權成像顯示腦微出血與認知功能下降密切相關，今后需進一步神經功能磁共振檢查進行認知功能預測；其次，既往研究表明腦卒中認知功能隨時間波動，本研究僅進行卒中后6—12 個月的隨訪評估，隨著時間推移其PSCI的發生機制也發生顯著變化，基于此的長期隨訪研究是必要的；且研究中不能確定基于阿爾茨海默病病理基礎的輕度認知障礙病人是否納入研究中，可能存在選擇偏倚，今后應選擇特異的量表進行認知功能篩查；最后，本研究僅限于單中心的臨床小樣本研究，未來應進行大樣本大數據進一步分析，可信度更準確。

總之，本研究提供了預測急性缺血腦卒中病人發病后6—12個月發生認知功能障礙的一個有效的方法策略，其危險因素包括齡、受教育程度、糖尿病、急性非腔隙性腦梗死數目、PVH，今后研究還需擴大樣本進一步證實其預測效度，為更好地識別早期認知功能障礙病人提供理論依據，以期早期診斷及治療。