奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱序貫替吉奧方案在Ⅲ期胃癌術后輔助化療中的療效觀察

王可武，胡琴，凌林，張濤，朱凌燕，殷飛

作者單位：蕪湖市第二人民醫(yī)院，a腫瘤內二科，b普外科，安徽 蕪湖241000

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，我國是胃癌的高發(fā)區(qū)域，也是死亡率高發(fā)的惡性腫瘤，手術是治療胃癌的主要手段，手術主要切除原發(fā)腫瘤病灶與區(qū)域性淋巴結，但并不能根治手術區(qū)域外的散在微轉移病灶，這些微轉移病灶常常成為腫瘤復發(fā)的原因。胃癌術后復發(fā)的方式包括局部復發(fā)與遠處轉移，在歐美胃癌的復發(fā)通常為局部復發(fā)與血行轉移，在亞洲復發(fā)的方式通常為腹膜轉移、淋巴結轉移與血行轉移，因此在毆美術后輔助治療主要為同步放化療，而在我國主要為術后輔助化療。ACTS-GC和CLASSICA研究使單藥替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案成為Ⅱ～Ⅲ期胃癌術后常用輔助化療方案。研究證明Ⅱ～Ⅲ期胃癌術后單藥替吉奧方案降低了淋巴結轉移和腹膜轉移的發(fā)生，卻未能降低血行轉移的風險，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案可以降低遠處轉移的風險，然而對腹膜轉移的作用甚微。作者考慮到替吉奧方案與XELOX 方案在胃癌術后輔助化療中各自優(yōu)勢，自2012 年1 月起對Ⅲ期胃癌術后病人采用XELOX 序貫替吉奧方案輔助化療，現(xiàn)探討該方案作為Ⅲ期胃癌術后輔助化療的臨床效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1月至2016 年12 月蕪湖市第二人民醫(yī)院Ⅲ期胃癌根治術后接受輔助化療病人128 例，其中觀察組58 例，采用XELOX 序貫替吉奧方案輔助化療，對照組70 例，僅采用XELOX方案輔助化療。所有病人或其近親屬均簽署化療知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

納入標準：①食管胃結合部或胃腺癌；②接受了根治性手術切除；③淋巴結清掃數(shù)量≥15 枚；④術后病理分期為Ⅲ期（參照分期標準AJCC 第八版）；⑤輔助化療開始時間在術后6周內；⑥血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等無化療禁忌證。排除標準：①同時存在其他惡性腫瘤；②接受了術前新輔助化療或放療；③不能控制的腹瀉、糖尿病、肺纖維化、心臟病、腸梗阻等。兩組性別、年齡、腫瘤部位、病理分期、腫瘤大小、淋巴結轉移、組織分化程度等臨床資料比較，結果見表1。

1.2 治療方法

觀察組奧沙利鉑130 mg/mD1，卡培他濱1 000 mg/mD1～14，每21 天為一周期，共6周期；隨后序貫替吉奧膠囊，替吉奧劑量根據(jù)體表面積原則為：＜1.25 m（80 mg/d）、1.25～1.5 m（100 mg/d）、≥1.5 m（120 mg/d），每口服4周休息2周，共4周期。對照組僅術后聯(lián)合使用奧沙利鉑和卡培他濱，兩藥具體劑量計算同觀察組。兩組均未接受輔助化療外的任何抗腫瘤治療。兩組藥物劑量原則上遵循上述方案，但治療期間如出現(xiàn)嚴重的不良反應，根據(jù)病人具體情況適當減量，如減量超過標準劑量的30%，則停止該方案使用，XELOX 方案治療周期數(shù)少于4 周期，替吉奧治療周期數(shù)少于2 周期，剔除在本研究之外。

表1 Ⅲ期胃癌根治術后接受輔助化療128例臨床資料比較/例

1.3 隨訪與療效評價

所有病人均進行電話隨訪或來院就診隨訪，隨訪截止日期2019 年4 月30 日。隨訪內容包括術后3 年內每3 個月一次的體格檢查與實驗室檢查（血常規(guī)、腫瘤標記物、肝腎功能等），術后5 年內每6 個月一次的體格檢查與實驗室檢查；術后5年內每6個月一次胸部與腹腔的增強CT，每年1次的內窺鏡檢查與全身骨掃描。如隨訪過程中臨床癥狀與體征提示腫瘤復發(fā)與轉移可能，按腫瘤可疑復發(fā)部位選擇合適的檢查（包括超聲、CT、MR或PET-CT）。

本研究的主要考察指標為總生存時間（Over Survival，OS）和無復發(fā)生存時間（Relapse-free Survival，RFS）。OS 定義為診斷到死亡或隨訪截止；RFS定義為病人術后到病人復發(fā)或隨訪截止。記錄首次出現(xiàn)復發(fā)或轉移的部位和間隔手術的時間，將吻合口、殘胃、瘤床部位、局部淋巴結出現(xiàn)復發(fā)時間稱為無局部復發(fā)生存時間（locoregional recurrencefree survival，LRRFS），將出現(xiàn)肝、腹膜、遠處淋巴結或任何腹腔外的轉移時間稱為無遠處轉移生存時間（distant metastasis-free survival，DMFS）。

參照美國衛(wèi)生及公共服務部常見不良反應評價標準（CTCAE 5.0）。當出現(xiàn)3 級血液學毒性或2級以上非血液學毒性時考慮化療中止或減量，血液學毒性包括貧血、白細胞減少、血小板減少、總膽紅素增高、谷氨酸氨基轉移酶增高、天冬氨酸氨基轉氨酶增高、肌酐增高等。非血液學毒性包括食欲減退、口腔炎、惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚色素沉著過多等。分別記錄兩組不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS Statistics 21.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ檢驗或Fisher確切概率法，兩組間生存時間比較采用log-rank 檢驗。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組隨訪結果比較

截止隨訪日期2019 年4月30日，對所有病人進行了隨訪，隨訪時間為16～75個月，中位隨訪時間52 個月，其中觀察組隨訪時間為21～75 個月，中位隨訪時間為56 個月，對照組隨訪時間為16～68 個月，中位隨訪時間為50 個月。觀察組共完成化療515周期，平均8.88周期，其中前半程XELOX 方案312 周期，平均5.38 周期，后半程替吉奧203周期，平均3.50周期；對照組共完成化療周期數(shù)為381 周期，平均5.44 周期。兩組XELOX 方案完成率分別為53.4%和58.6%，差異無統(tǒng)計學意義（χ=1.418，P=0.492），兩組XELOX 劑量減量發(fā)生率分別為18.9%和20.0%，差異無統(tǒng)計學意義（χ=0.022，P = 0.883）。觀察組中替吉奧完成率為63.7%，劑量減量發(fā)生率為22.4%。

2.2 兩組腫瘤復發(fā)情況比較

隨訪期間兩組發(fā)生復發(fā)與轉移83 例，總發(fā)生率為64.8%，其中觀察組復發(fā)和轉移31 例，發(fā)生率為53.4%，對照組為52 例，發(fā)生率為74.3%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ=6.041，P = 0.014）。首次發(fā)生轉移的形式為局部復發(fā)為25 例（19.5%），遠處轉移為52 例（40.6%），兩者并存為6 例（4.7%）。兩組局部復發(fā)比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ= 0.022，P = 0.088），觀察組遠處轉移的發(fā)生率（31.3%）低于對照組（48.6%），特別是腹膜轉移的發(fā)生率觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ=4.453，P=0.035）。局部復發(fā)與遠處轉生并存的發(fā)生率較低，6 例局部復發(fā)與遠處轉移并存的病人中首次為局部淋巴結與血行轉移共存2例，局部淋巴結與腹膜轉移共存3例，其它多部位復發(fā)1 例，觀察組和對照組分別為3.4%和5.7%，差異無統(tǒng)計學意義。觀察組與對照組復發(fā)與轉移狀況對比見表2。

2.3 兩組生存時間比較

截止隨訪日期2019 年4月30日兩組共有死亡病例70例，其中觀察組29例，對照組41 例。觀察組和對照組的中位OS 分別為53.9 月和46.2 月，差異有統(tǒng)計學意義（χ= 10.286，P=0.001）。觀察組中首次出現(xiàn)復發(fā)或轉移時間為9 個月，對照組中首次出現(xiàn)轉移時間為7 個月，觀察組中位RFS 為33.0 個月，對照組中位RFS 為27.3 個月，差異有統(tǒng)計學意義（χ= 4.283，P = 0.038）。觀察組首次出現(xiàn)局部復發(fā)時間為9 個月，對照組為15個月，兩組中位LRRFS 分別為30.2 個月和30.5 個月，差異無統(tǒng)計學意義（χ=0.089，P=0.766），觀察組LRRFS 高于對照組。觀察組首次出現(xiàn)遠處轉移時間為9 個月，對照組為7 個月，兩組中位DMFS 分別為32.3 月和24.8 月，差異有統(tǒng)計學意義（χ=4.852，P=0.028），觀察組DMFS高于對照組。

2.4 兩組不良反應比較

兩組無治療相關性死亡病例，分別比較兩組間不良反應的發(fā)生率（即Ⅰ～Ⅳ級發(fā)生率）和≥Ⅲ級不良反應發(fā)生率。兩組血液學不良反應發(fā)生率前3位依次為貧血、白細胞減少、膽紅素增高，其中貧血與白細胞減少的發(fā)生率超過了50%，肌酐增高的發(fā)生率最低，發(fā)生Ⅲ級以上不良反應主要為白細胞減少，經過粒細胞集落刺激因子治療后均治愈，兩組發(fā)生Ⅲ級以上不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（χ=0.003，P=0.955）。兩組非血液學不良反應發(fā)生率前3 位依次為食欲減退、皮膚色素沉著過多和惡心，發(fā)生率最低的為口腔炎，其中皮膚色素沉著過多的發(fā)生率，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ=8.261，P=0.004），其余非血液學毒性兩組比較，均差異無統(tǒng)計學意義。兩組Ⅲ級以上非血液學毒性發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計學意義。兩組不良反應比較見表3。

表2 Ⅲ期胃癌根治術后接受輔助化療128例腫瘤復發(fā)情況比較/例

3 討論

胃癌在我國是第二常見惡性腫瘤，死亡率位居第三，我國的胃癌發(fā)現(xiàn)多為中晚期，手術是胃癌治療的最重要手段，國內一項研究納入4 435例胃癌根治術后，其中術后病理分期Ⅲ期以上者占46.8%，Ⅲ期病人5年生存率僅為39.5%。胃癌根治術后主要的死亡風險是腫瘤的復發(fā)，術后病理的腫瘤大小、腫瘤浸潤的深度、淋巴結轉移的數(shù)目多少以及腫瘤有無血管的侵犯等影響腫瘤復發(fā)的模式，如腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移數(shù)目是腹膜轉移的危險因素、淋巴結轉移數(shù)目和血管受侵是血行轉移的危險因素，研究證明Ⅲ期胃癌術后腫瘤具有高復發(fā)風險，復發(fā)模式主要為遠處轉移（包括腹膜轉移、血行轉移、遠處淋巴結轉移等），局部復發(fā)率相對較低。如何降低Ⅲ期胃癌根治術后復發(fā)是圍手術期治療的重要課題，研究發(fā)現(xiàn)胃癌新輔助化療雖然提高了腫瘤R0切除率，但并沒有提高病人的長期生存時間，甚至對于化療不敏感病人而延誤了手術時機的可能，胃癌新輔助化療多采用三藥聯(lián)合的強烈化療方案，病人化療后嚴重不良反應發(fā)生率高，術后并發(fā)癥增加，新輔助化療在胃癌中臨床價值備受爭議，所以胃癌術后輔助化療成為影響病人預后的關鍵。

胃癌根治術后輔助化療方案的選擇與開始的時機直接影響了臨床療效，Nakanishi 等研究表明胃癌術后輔助化療6周內開始實施的復發(fā)率明顯低于8 周后開始的病人（30.0%比49.2%），本研究收集的病人均于術后6 周內開始實施輔助化療。替吉奧、奧沙利鉑和卡培他濱等是目前胃癌術后輔助治療最常用細胞毒性藥物，不同的化療藥物藥理學特性不同而表現(xiàn)出抗腫瘤效應的差異，研究表明不同化療方案影響著胃癌術后復發(fā)的模式，ACTSGC 研究選用替吉奧作為輔助化療藥物，術后輔助治療降低了復發(fā)與轉移的發(fā)生（30.6%比41.7%），也提高了5 年生存率，術后單藥替吉奧方案淋巴結轉移發(fā)生率從10.2%降低至5.7%，腹膜轉移從18.9%降低至14.6%，然而血行轉移的風險在術后輔助化療組與單獨外科手術組間并無差異，近年Mitani等研究胃癌術后輔助化療單獨使用替吉奧存在早期復發(fā)風險。CLASSIC 研究輔助化療采用XELOX 方案治療6 個月，5 年隨訪結果顯示，XELOX 組同時提高了5 年無復發(fā)生存率（68%比53%）和總生存時間率（78%比69%），奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案降低了遠處轉移（19.8%比12.1%），并沒有降低腹膜轉移的風險（11.7%比10.2%）。結合以上研究的優(yōu)劣性，考慮Ⅲ期胃癌術后病人轉移的高風險性，尤其遠處轉移的高發(fā)生率，認為多藥聯(lián)合輔助化療對于降低Ⅲ期胃癌術后復發(fā)必要性，多項研究也證明替吉奧聯(lián)合其他化療藥物作為胃癌術后輔助化療方案的優(yōu)越性，然而目前單獨研究Ⅲ期胃癌術后輔助化療的少見。本研究顯示了觀察組和對照組中XELOX方案執(zhí)行相比差異無統(tǒng)計學意義，且在觀察組中并沒有因為前期XELOX 方案的使用而影響后續(xù)替吉奧的使用，觀察組中輔助化療方案的整個療程完成率為63.7%，劑量減少率僅為22.4%，顯示了良好的臨床依從性。本研究中相對于對照組觀察組明顯降低腫瘤的復發(fā)率（74.3%比53.4%），尤其是遠處轉移的發(fā)生明顯下降（31.3%比48.6%），在遠處轉移發(fā)生率下降中主要的貢獻是降低了腹膜轉移的發(fā)生（12.0%對比27.1%）。胃癌術后輔助治療的目的不但能降低腫瘤復發(fā)的發(fā)生率，還能推遲腫瘤復發(fā)的發(fā)生時間，觀察組RFS較對照組增加了5.7個月（33.0個月比27.3個月），然而兩組間LRRFS差異無統(tǒng)計學意義，兩組間FRS的差異主要來自DMFS的差異，觀察組DMFS較對照組增加了7.5個月（32.3個月比24.8個月）。腫瘤復發(fā)率的下降和復發(fā)時間的推遲使得病人的生存時間明顯延長，觀察組較對照組延長了7.7個月（53.9個月比46.2個月）。替吉奧、奧沙利鉑和卡培他濱具有副反應小的特點，雖然本研究不良反應統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示貧血的發(fā)生率高，觀察組和對照組分別為84.5%和91.4%，但對比病人治療前的血紅蛋白數(shù)據(jù)，考慮造成貧血的主要因素是胃癌根治術，并非化療所致，且觀察組和對照組間差異無統(tǒng)計學意義。本研究中超過半數(shù)的病人發(fā)生了白細胞減少、膽紅素增高、食欲減退、色素沉著癥和惡心，但Ⅲ級以上的不良反應發(fā)生率卻較低，發(fā)生率最高的是白細胞減少在觀察組和對照組中為18.9%和18.5%，但經過臨床處理后均達到治愈，本研究結果說明了XELOX序貫替吉奧方案作為胃癌術后輔助治療的安全性。

表3 Ⅲ期胃癌根治術后接受輔助化療128例不良反應比較/例

本研究存在的主要不足：①屬于回顧性研究，觀察組和對照組樣本間雖然進行了臨床資料統(tǒng)計檢驗，因選擇方案時的非隨機性，存在人為選擇偏倚；②樣本量較少；③樣本來源于單一中心；④對于根治性手術的淋巴結清掃方式沒有統(tǒng)計；⑤隨訪時間較短，至隨訪日期，終點目標數(shù)據(jù)不全。

XELOX 序貫替吉奧方案在Ⅲ期胃癌術后輔助治療中的應用，能降低遠處轉移的復發(fā)率，推遲腫瘤復發(fā)的發(fā)生，從而延長病人的生存時間，該方案病人依從性好，不良反應小，臨床適用性強。