狼瘡性腎炎伴血栓性微血管病1 例并文獻復習

段旭東，邱皓，盧守燕

(1.西北民族大學醫學院，甘肅 蘭州730000；2.甘肅省人民醫院腎病科，甘肅 蘭州730000；3.甘肅省第二人民醫院腎病科，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一項累及全身多系統、器官的自身免疫性疾病。該病好發于女性，尤其育齡期(15 歲-40 歲)女性發病率最高，性別比最高可達11:1。腎臟是SLE 最易累及的器官，腎活檢顯示，腎臟受累率幾乎為100%，其中有臨床癥狀的患者約占45%-85%，稱為狼瘡性腎炎(Lupus nephritis, LN)[1]。血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)是一類臨床上少見，但能導致機體多個臟器功能障礙甚至危及生命的臨床綜合征。臨床上LN 伴TMA 的患者較為罕見，故報道一例該病例，并結合文獻復習進行討論，以期提高臨床醫生對該病的認識。

1 病例資料

患者女，33 歲，因口渴、乏力、發現蛋白尿20 天于2020年1 月6 日收住甘肅省人民醫院腎病科。患者入院前20 天因“感冒”于當地診所輸液、口服中藥治療后，自覺癥狀無明顯緩解，偶有關節疼痛，無胸悶、氣短，光過敏等不適。遂就診與當地醫院查：血肌酐102umol/L，白蛋白21g/L，尿蛋白++，給予對癥治療后，自覺癥狀未緩解。為進一步診治，于2020年1 月來本院就診。入院后查體：發量較少，雙下肢輕度水腫，左足背部可見少量紅色丘疹，突出于皮膚表面，壓之不褪色，其余未見明顯異常。既往史：有甲狀腺功能減退病史。化驗檢查結果見下圖。

表1 實驗室檢查結果(我院)

表2 影像學檢查結果(我院)

表3 組織活檢結果(外院)

2 討論

LN 的定義為根據美國風濕病學會(SLICC)標準診斷為SLE，伴有蛋白尿(＞ 500 mg / d)，尿中是否存在紅細胞或白細胞，以及腎臟活檢。根據國際腎臟病學會和腎臟病理學會(ISN / RPS)2003狼瘡性腎炎分類系統的分類提示LN[2]。腎臟TMA 被定義為小葉間動脈，小動脈和腎小球毛細血管病變，包括內皮細胞腫脹，內腔狹窄或閉塞，以及通過光學顯微鏡觀察到血栓形成[3]。

LN 伴TMA 病因復雜，與免疫異常、細菌感染、藥物等多因素相關。LN 中腎微血管病變的發病機理尚未完全了解。動物模型和人類狼瘡實驗的結果提示免疫復合物通過經典途徑介導的補體激活在狼瘡性腎炎組織損傷的發病機理中起關鍵作用[4,5]。多個研究[6-8]表明，在合并TMA 的狼瘡腎炎患者中，有超過半數的患者都存在補體過度激活的證據。

補體調節因子H(CFH)是血清中濃度最高的補體調節蛋白之一，可以與內皮細胞結合并保護它們免受補體系統的攻擊。當血清H 因子水平因異常(如機體產生針對補體調節蛋白的自身抗體)降低可能引起內皮細胞損傷，隨后可引起血小板消耗，紅細胞損傷和最終形成TMA[9]。

另外，人血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)在TMA 的發病中起著也有著重要作用，主要參與血栓性血小板減少性紫癜(TTP)的發病過程。ADAMTS13 為vWF 的特異性水解酶，當ADAMTS13 合成、分泌或活性異常，使ADAMTS13裂解vWF 多聚體的能力降低，血管內皮受收到刺激時釋放大量的UL-vWF 多聚體，在微血管內UL-vWF 多聚體可網羅血漿中的血小板而導致形成富含血小板的微血栓的形成[1]。

臨床上主要表現為貧血，血小板減少，神經功能受損，發熱，腎臟受累為主要表現[10]，病理表現為：最常累及入球小動脈、小葉間動脈，也可累及血管極及附近的毛細血管袢。光鏡：急性期，血管腔內、內皮下及中膜可見嗜復紅的纖維素樣物質聚集，伴內皮細胞腫脹、剝脫，有時出現紅細胞碎片或溶解的紅細胞，導致管腔狹窄或完全閉塞。慢性期，血管內膜黏液性水腫，伴或不伴洋蔥皮樣血管內膜纖維性增生。免疫熒光和電鏡缺少免疫復合物的沉積[11]。

病理檢查為診斷的金標準，輔以實驗室及臨床表現即可明確診斷。治療：尚沒有標準化狼瘡性腎炎合并TMA 的治療指南，目前的治療方案主要是基于腎小球的病理。改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南僅對涉及APS 腎病(APSN)和TTP 的TMA 病變提出建議，其中抗凝和血漿置換分別被建議[12]。靶向治療主要是在可能的發病機制上實施。

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)及補體調節蛋白基因突變引起的非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)治療首選血漿置換。血漿置換可去除多種血漿雜質，如自身抗體、異常雜質和循環蛋白結合毒性物質。它還能夠給藥更高容量的血漿和替代缺乏或有缺陷的生物功能蛋白，如凝血因子和補體缺陷因子。Qiu-Yu Li 等人的回顧性研究中，主要分析了血漿置換術在LN 伴TMA 患者中的應用，與僅接受常規聯合應用皮質類固醇和免疫抑制劑的患者(9 例臨床匹配患者)相比，接受額外血漿置換的患者(9 例患者)的緩解率明顯更高[13]。

考慮到補體系統在LN 血管損傷的發病機理中的重要作用，因此可能是潛在的治療靶點。Eculizumab(依庫珠單抗)是一種重組人源型單克隆抗體，可作為末端補體C5 抑制劑，從而防止膜攻擊復合物產生和釋放[14]。目前主要被批準用于治療陣發性夜間血紅蛋白尿(PNH)，非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)[15]。一項對20 例接受依庫珠單抗治療的SLE 和/或APS 治療的回顧性研究顯示，20 例患者均有明顯的血液學反應，而85%的患者具有明顯的腎臟恢復。這提示，依庫珠單抗可能是對于存在TMA 的SLE 和/或APS 且對當前免疫抑制療法無效的患者的潛在替代療法。

根據vWF-ADAMTS13 系統參與LN 腎微血管病變的發病機制，它也可能是潛在的治療目標。Caplacizumab(卡普賽珠單抗)作為一種抗vWF 的免疫球蛋白片段，能夠靶向作用于vWF 的A1結構域，防止其與血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)的特異性結合[16]，從而減少血小板黏附和消耗，防止TMA 的發生。一項研究顯示，卡普賽珠單抗可以縮短血小板正常化時間，從而延緩TTP 的發生[17]。最近已在歐盟批準用于治療成人獲得性TTP(aTTP)[18]。

然而臨床上考慮到療效、價格、預后等綜合因素后，目前血漿置換+甲強龍沖擊＋環磷酰胺任是LN 伴TMA 患者主要的治療方案，而對于經過血漿置換效果不佳患者的治療，使用Eculizumab、Caplacizumab 等分子靶向藥是一種新的選擇。