骨髓纖維化研究進展

胡寶丹 綜述，陳 林 審校

(1.重慶醫科大學，重慶 400010；2.重慶醫科大學附屬第二醫院血液內科，重慶 400010)

骨髓纖維化是BCR-ABL陰性的骨髓增殖性腫瘤中最具侵襲性的疾病，包括原發性骨髓纖維化、繼發性于真性紅細胞增多癥及原發性血小板增多癥的骨髓纖維化，以脾大、全身癥狀、血細胞減少和總體生存期不佳為突出特點。有研究表明，骨髓纖維化患者存活期為幾個月到幾年不等，中位生存期為3.5～5.5年[1-2]。隨著骨髓纖維化患者JAK2 V617F等突變基因的發現，靶向藥物獲得了突破性進展，使骨髓纖維化患者的生活質量得以改善，生存期得以延長。目前，造血干細胞移植仍是治愈該疾病的唯一方法。與此同時，靶向藥物與造血干細胞移植的聯合應用為骨髓纖維化的治療帶來了新思路。本文就骨髓纖維化的治療進展進行相關綜述。

1 常規治療

骨髓纖維化患者常伴有血細胞減少的特征。KR?GER等[3]研究顯示，在明顯骨髓纖維化階段，33.5%、14.9%和17.5%的原發性骨髓纖維化患者會出現血紅蛋白水平降低、白細胞計數及血小板計數減少。糖皮質激素、雄激素或二者聯合應用于治療原發性骨髓纖維化相關性貧血時，可使約半數患者貧血癥狀得到改善或減輕。有研究表明，促紅細胞生成素可使40%～45%患者貧血癥狀得以改善[3]。由于對輸血患者無效、可加重脾大等因素，促紅細胞生成素在骨髓纖維化患者中的應用價值尚無統一意見。

對于脾臟腫大的骨髓纖維化患者，以往常將羥基脲作為其主要治療藥物。有研究顯示，羥基脲的總體有效率為40%，且中位持續時間為13.2個月[4]。干擾素因對骨髓中的造血祖細胞和免疫細胞有抗增殖、促凋亡和免疫調節等作用，被用于治療骨髓增殖性腫瘤，其可減少驅動突變的等位基因負荷[5]。脾臟腫大患者也可行放射治療及脾臟切除術，但由于存在并發癥等問題，并不將其作為常規治療方式。

2 造血干細胞移植

造血干細胞移植是患者先接受超大劑量放射治療或化療，有時聯合其他免疫抑制藥物，以清除體內腫瘤細胞、異常克隆細胞，然后回輸自身或他人的造血干細胞，以重建正常造血和免疫功能的一種治療手段。造血干細胞移植是目前唯一可能治愈骨髓纖維化的治療方法，但由于疾病本身的異質性及移植后并發癥等問題，使得造血干細胞移植的應用存在一定程度的限制。

動態國際預后積分系統(DIPSS)評分將病程中任意時期的骨髓纖維化患者分為低危、中危-1、中危-2和高危4個危險等級，其中位生存期分別為15.4、6.5、2.9、1.3年[6]。2018年，TEFFERI等[7]對67例中危-1、中危-2和高危骨髓纖維化患者行造血干細胞移植，結果顯示，患者5年生存率和10年生存率分別為62%和42%。SAMUELSON等[8]對233例行造血干細胞移植的骨髓纖維化患者進行長期隨訪，結果顯示，低危/中危-1和高危骨髓纖維化患者的5年生存期分別為78%和35%。患者年齡、骨髓纖維化類型、移植前化療方式等因素可能參與對移植后生存期的影響[7]。對中危-2和高危骨髓纖維化患者行造血干細胞移植較保守療法具有更加積極的意義，可明顯改善患者預后。

由于行造血干細胞移植后原發疾病的復發、移植并發癥等因素影響，造血干細胞移植在臨床中的應用受到了很大程度的限制。2019年，ROBIN等[9]的一項分析顯示，在1995—2014年行造血干細胞移植的2 459例患者中，移植后2年存活的患者為1 055例，對其進行長期隨訪，結果顯示，10年存活率和無病生存率分別位74%和64%。該研究發現，骨髓纖維化患者行造血干細胞移植后死亡的最主要原因是骨髓纖維化復發，其次是移植物抗宿主病和感染等并發癥；在移植后2年存活的患者中，10年內復發率為21%[9]。2019年，DAGHIA等[10]的一項分析顯示，在2002—2018年行造血干細胞移植的45例骨髓纖維化患者(≥65歲)中，移植后6年的無進展生存率和總體生存率分別為60%和64%，導致患者死亡的最主要原因是感染，其次是移植物抗宿主病。

有研究發現，采用減低強度預處理方案較清髓性預處理方案更能有效改善患者預后。ABELSSON等[11]對行造血干細胞移植前采用減低強度預處理和清髓性預處理的92例骨髓纖維化患者進行研究，結果顯示，減低強度組和清髓性組5年總體生存率分別為59%和49%，調整年齡差異后仍有統計學意義(P=0.003)。同時，該研究將92例患者按中位年齡53歲分組，在大于或等于53歲的患者中，減低強度組和清髓性組5年總體生存率分別為44%和38%；在小于53歲的患者中，減低強度組和清髓性組5年總體生存率分別為78%和52%；2組治療相關病死率無顯著差異。然而，MCLORNAN等[12]的一項大型回顧性分析顯示，采取減低強度預處理和清髓性預處理方案后，移植患者5年總體生存率和非復發病死率無顯著差異，且減低強度預處理組移植后復發概率高于清髓性預處理組，前者第1、3、5年的復發率分別為14.0%、19.7%、23.2%，后者分別為10.9%、17.2%、20.1%。一項對急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征患者行造血干細胞移植前采取減低強度預處理和清髓性預處理的meta分析顯示，2組無事件生存期和總體生存期無顯著差異，非復發病死率和慢性移植物抗宿主病發生率無顯著差異[13]。目前，關于行減低強度預處理和清髓性預處理方案化療后患者的臨床結果和不良反應的報道尚有爭議。

3 靶向藥物治療

2005年，4個研究小組在骨髓增殖性腫瘤患者致病基因的研究中相繼發現JAK2中V617F位點突變[14-17]，該突變可以導致JAK2的組成性激活，造成JAK-信號轉導和轉錄激活因子(STAT)通路持續活化。JAK-STAT通路參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節等重要生物學過程，該信號通路目前被認為是引起骨髓增殖性腫瘤患者發病的主要機制之一[18]。針對該機制的相關研究是當前社會研究的熱點，其中最主要的突破是JAK抑制劑在患者中的成功應用。

3.1Ruxolitinib Ruxolitinib是一種口服非選擇性JAK1/JAK2抑制劑，于2011年被美國食品與藥品管理局(FDA)批準上市，用于治療中危或高危骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維化、繼發于真性紅細胞增多癥和原發性血小板增多癥的骨髓纖維化。Ruxolitinib于2017年在我國上市，用于治療成年骨髓纖維化患者。

Ruxolitinib以顯著改善成年骨髓纖維化患者脾臟腫大、全身癥狀和生活質量為特點。有研究表明，Ruxolitinib可延長患者生存期，在臨床應用中取得了良好效果。2個關鍵的三期臨床試驗(COMFROT-Ⅰ和COMFORT-Ⅱ)結果顯示，Ruxolitinib減小了脾臟體積，顯著改善了患者臨床癥狀和生活質量[19-20]。COMFORT-Ⅱ試驗的3年隨訪的結果顯示，Ruxolitinib組和最佳治療方案組相比，患者病死率分別為19.%和30.1%，其可有效延緩患者生存期[21]。在COMFROT-Ⅰ和COMFORT-Ⅱ試驗中，對中危-2或高危骨髓纖維化患者生存期進行分析發現，Ruxolitinib組與安慰劑或最佳治療方案組相比，2組5年病死率分別為42.5%和51.5%，總體生存期分別為5.3年和3.8年(校正后總體生存期分別為5.3年和2.3年)，經Ruxolitinib治療患者的死亡風險降低了30%[22]。

COMFORT-Ⅱ試驗研究顯示，采用Ruxolitinib治療后，患者出現的主要血液學不良反應是貧血和血小板減少，但這些不良反應可通過調整Ruxolitinib劑量或(和)輸血而改善，很少導致停藥而中斷治療[20]。而且，采用Ruxolitinib治療引起的貧血和血小板減少可通過藥物治療獲得改善。沙利度胺具有抗血管生成、免疫調節和細胞因子調節等作用，對原發性骨髓纖維化的治療有一定作用。有研究表明，沙利度胺(400 mg/d)改善原發性骨髓纖維化患者貧血、血小板減少、脾臟腫大的有效率分別為43%、67%、31%，但由于該劑量具有嚴重的毒性作用，而未被廣泛應用于臨床[23]。2003年，MESA等[24]的研究顯示，小劑量沙利度胺(50 mg/d)聯合潑尼松治療因Ruxolitinib引起的貧血和血小板減少的有效率分別為70%和75%，且該方案患者耐受性較好，僅5%的患者因藥物不良事件而需停止用藥。有研究發現，低劑量沙利度胺、潑尼松聯合達那唑改善骨髓纖維化患者貧血的效果強于低劑量沙利度胺聯合潑尼松，且達那唑可提高貧血患者應答率，延長應答期[25]。

值得注意的是，盡管Ruxolitinib可顯著改善骨髓纖維化患者脾臟腫大等臨床癥狀，并且可延長患者生存期，但仍有部分患者因對Ruxolitinib不耐受或失去反應而需停藥。有研究發現，在采用Ruxolitinib開始治療時，存在大于或等于3種基因突變患者對治療的反應性更差[26]。HARRISON等[27]的回顧性分析發現，Ruxolitinib治療中斷后，患者預后較差，其中位生存期位為14個月。目前，對疾病本身及藥物不良反應引起的貧血、血小板減少，以及對Ruxolitinib不耐受、失去反應等問題仍是難題。

3.2Fedratinib Fedratinib是一種選擇性JAK2抑制劑，于2019年被美國FDA批準用于治療中危-2和高危骨髓纖維化的成人患者。Fedratinib的三期臨床試驗對289例成年骨髓纖維化患者進行研究，將其分為400 mg/d組、500 mg/d組和安慰劑組，結果顯示，400 mg/d組、500 mg/d組和安慰劑組在24周時脾臟體積縮小大于或等于35%的患者分別占36%、40%和1%(P<0.001)，臨床癥狀減輕大于或等于50%的患者分別占36%、34%和7%(P<0.001)，且Fedratinib可顯著改善患者脾臟腫大和癥狀負擔[28]。另外，一項二期臨床研究顯示，Fedratinib用于經Ruxolitinib治療失敗患者時仍有一定療效，對Ruxolitinib難治/復發的骨髓纖維化患者，Fedratinib治療6周期后可觀察到30%患者脾臟體積縮小大于或等于35%，27%的患者臨床癥狀評分減少大于50%[27]。

Fedratinib在臨床試驗中報道的不良事件主要包括胃腸道反應、外周水腫、疲勞、呼吸困難和治療相關性貧血[29-30]。在發生胃腸道不良反應的患者中，約81%的患者為1～2級，且隨著治療時間的延長，該不良反應發生率逐漸下降[29]。參與該研究的所有患者均出現貧血，其中3～4級貧血發生率約為58%，約55%患者出現血小板減少，血細胞減少可通過減低劑量得到改善[29]。27%～29%的患者因不良反應而需停止用藥。

值得注意的是，Fedratinib有一個令人擔憂的不良事件，即由硫胺素(維生素B1)缺乏引起的Wernicke腦病。在600多例接受Fedratinib治療的骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥及其他腫瘤患者中， 8例出現嚴重神經系統不良事件，最終有1例被證實為Wernicke腦病[31]。由于Fedratinib可引起惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應，引起或加重患者營養不良，其可能與硫胺素攝取受損有關，但Fedratinib引起Wernicke腦病的證據尚不充分。因此，Fedratinib獲得FDA批準用于治療骨髓纖維化時，附加了一個關于嚴重和致命腦病風險的警示信息。在使用Fedratinib時需加強對胃腸道不良反應的管理并常規監測硫胺素水平，確保患者有充足的營養攝入，保證硫胺素水平處于安全范圍內，必要時予以替代治療。

3.3其他 Momelotinib是一種JAK1/JAK2小分子抑制劑。多項臨床試驗表明，在治療骨髓纖維化患者中，該藥能夠有效控制脾臟腫大和改善全身癥狀，其對貧血的改善顯示出更大的優越性，可提高骨髓纖維化相關貧血患者血紅蛋白水平，使部分依賴輸血的患者脫離輸血依賴，且對Ruxolitinib治療無效的貧血或血小板減少患者有效[32-34]。Momelotinib的主要不良反應有周圍神經病、貧血、血小板減少、頭暈及腹瀉等[32]。

Pacritinib是一種JAK2/FMS樣酪氨酸激酶3雙向抑制劑，其還可以通過抑制白細胞介素1受體相關激酶從而抑制白細胞介素1介導的炎癥通路[35-36]，其主要適應證為骨髓纖維化。2個三期臨床試驗結果表明，與最佳治療組相比，Pacritinib對改善脾臟腫大具有更大優勢，對全身癥狀的改善因用藥劑量和使用時間而異[37-38]。Pacritinib的主要不良反應有胃腸道反應、貧血、血小板減少、外周水腫及出血事件等[37-38]。

4 Ruxolitinib與造血干細胞移植的聯合應用

雖然靶向藥物的出現極大地改善了骨髓纖維化患者的治療模式，但造血干細胞移植仍是唯一可以使疾病得以治愈的治療方式。行造血干細胞移植后，患者的疾病轉歸受很多因素影響，其中移植物抗宿主病是異基因造血干細胞移植后的主要并發癥，是影響患者生活質量及生存期的重要因素之一。約40%～60%的患者移植后發生Ⅱ～Ⅳ級急性移植物抗宿主病，而慢性移植物抗宿主病的發生率高達80%，總病死率可達15%[39]。

糖皮質激素是治療移植物抗宿主病的一線用藥，但僅40%的患者對激素治療有持續反應。目前，針對激素難治性移植物抗宿主病的二線治療尚未達成共識。有研究表明，Ruxolitinib對激素難治性移植物抗宿主病患者顯示出良好前景。在一項包含19個中心95例患者的回顧性多中心調查中，Ruxolitinib對激素難治性和慢性移植物抗宿主病的總有效率分別為81.5%和85.4%[40]。ABEDIN等[41]對Ruxolitinib治療激素難治性移植物抗宿主病進行了一項回顧性研究，結果顯示，在采用Ruxolitinib治療28 d后，84%的急性移植物抗宿主病患者達到了完全緩解或部分緩解，63%的慢性移植物抗宿主病患者病情得到改善。Ruxolitinib在預防及治療移植物抗宿主病方面顯示出較高的有效率，但目前病例數量少及隨訪時間短，尚不能明確其長期療效。

5 小結與展望

隨著細胞生物學的迅速發展，原發性骨髓纖維化的發病機制正在被細化，新的發病機制及基因突變的發現將有助于采取更為及時有效的治療方案，使患者獲得更大的臨床效益。靶向藥物的迅速發展有望將骨髓纖維化患者的病情控制于平穩階段，但造血干細胞移植仍是唯一的治愈方式。目前，骨髓纖維化的治療仍然存在較大難度，仍需探索更為有效的治療方案。