氯喹在抗新型冠狀病毒肺炎中的合理使用和藥學(xué)監(jiān)護

袁 媛 綜述，李光燦 審校

(重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 405400)

2019年，新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱新冠肺炎)疫情迅速蔓延至全國大部分地區(qū)。國際病毒分類委員會將該病毒命名為嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2。國家衛(wèi)生健康委員會迅速組織專家先后制定了一系列重大舉措抗擊新冠肺炎疫情，包括不斷更新《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡稱診療方案)。在2020年2月18日發(fā)表的診療方案(試行第六版)[1]中，首次將氯喹用于新冠肺炎治療，推薦用法：成人500 mg，每天2次，療程不超過10 d。隨后，基于進一步的安全性及有效性研究，2020年3月3日發(fā)表的診療方案(試行第七版)[2]，調(diào)整了氯喹的用法用量。此次緊急擴大氯喹適應(yīng)證用于抗新冠肺炎后，有大量人群使用了該藥，其藥物安全性不容忽視。作者就氯喹在新冠肺炎中的合理性與藥學(xué)監(jiān)護進行概述，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 氯喹概述

氯喹,早在1944年就開始應(yīng)用于臨床，常用制劑為磷酸鹽制劑，即磷酸氯喹。除作為經(jīng)典抗瘧藥物外，也有抗阿米巴作用，還可用于治療某些自身免疫疾病。目前，國內(nèi)批準(zhǔn)的磷酸氯喹適應(yīng)證僅限于對其敏感的瘧疾、腸外阿米巴病、光敏感性疾病和結(jié)締組織病[3]。

因為有成本低、安全性高和調(diào)節(jié)免疫活性優(yōu)勢，科學(xué)家不斷深入對氯喹的研究。對于病毒感染，氯喹顯示了對流感病毒[4]、埃博拉病毒[5]、寨卡病毒[6]、登革熱病毒[7]和人類免疫缺陷病毒[8]在內(nèi)的多種病毒感染的抑制作用。此外，自2003年非典疫情以來，有研究發(fā)現(xiàn)氯喹對抑制冠狀病毒有效,包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒[9]和中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒[10]。此次，新冠肺炎疫情發(fā)生后，科研工作者開始研究氯喹對新冠肺炎的作用。初步臨床試驗顯示，氯喹對新冠肺炎具有明顯的療效和可接受的安全性[11]。有研究結(jié)果表明，氯喹能夠有效抑制新型冠狀病毒感染，半數(shù)抑制濃度為1.13 μmol/L，90%有效抑菌濃度為6.90 μmol/L[12]。截至2020年6月7日，中國臨床試驗注冊中心有18項關(guān)于氯喹用于治療新冠肺炎的研究登記。

關(guān)于氯喹治療新冠肺炎作用機制，目前尚不明確。根據(jù)氯喹應(yīng)用于冠狀病毒的研究，其可能是通過增加病毒與細胞融合所需的胞內(nèi)pH值，干擾嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒細胞受體糖基化和調(diào)節(jié)免疫活性[12]，從而發(fā)揮抗病毒作用的。

2 藥代動力學(xué)

氯喹口服后，由腸道迅速且充分吸收，生物利用度為(89±16)%，達峰時間為3～5 h[3]。約55%的藥物在血中與血漿成分結(jié)合，藥物半衰期為2.5～10.0 d，血藥濃度維持較久。氯喹在紅細胞中的濃度為血漿內(nèi)濃度的10～20倍；在肝、脾、肺和腎中的濃度高于血漿中的濃度，達200～700倍；在腦和脊髓組織中的濃度高達血漿中濃度的10～30倍。氯喹在體內(nèi)主要是在肝臟代謝轉(zhuǎn)化，主要代謝產(chǎn)物為去乙基氯喹[3]。根據(jù)說明書，小部分(10%～15%)氯喹以原形經(jīng)腎排泄，約8%隨糞便排泄，也可由乳汁中排出。總之，氯喹主要分布于各臟器，釋放入血緩慢，加上代謝和排泄也緩慢，故作用持久。

3 特殊人群用法用量

診療方案(試行第七版)[2]中明確指出，磷酸氯喹用于新冠肺炎治療，適用于18～65歲成年人。體重大于50公斤者，每次500 mg，每天2次，療程7 d；體重小于50公斤者，第1、2天每次500 mg，每天2次，第3～7天每次500 mg，每天1次。

3.1妊娠期和哺乳期新冠肺炎患者 一直以來，妊娠期和哺乳期應(yīng)用氯喹的安全性存在一定爭議，食品和醫(yī)藥管理局并未明確氯喹的妊娠用藥等級。有研究報道，氯喹可誘發(fā)胎兒視網(wǎng)膜病變，也可損害聽力，引起小兒先天性耳聾、智力遲鈍，存在極少的致畸作用[3,13]。根據(jù)2020年2月27日國家衛(wèi)生健康委員會《關(guān)于調(diào)整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》[14]，氯喹對妊娠期女性患者屬于禁忌證和相對禁忌證，故不推薦用于新冠肺炎合并妊娠的治療。根據(jù)已有洛匹那韋、利托那韋用于合并人類免疫缺陷病毒感染的孕婦無明顯致畸性的報道，可考慮使用[15]。對于足月或肺部病變進展迅速患者，建議及時終止妊娠[16]。由于氯喹可由乳汁排出，有研究報道，單次口服600 mg后，在第9天可從母乳中回收給藥劑量的0.7%～4.0%，長期給藥達穩(wěn)定態(tài)后可能更高[17]。因此，建議哺乳期合并新冠肺炎患者慎用氯喹治療，選用時暫停母乳喂養(yǎng)為佳。

3.2新冠肺炎患兒 一直以來，都有用氯喹治療兒童瘧疾和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的用法，但診療方案(試行第七版)[2]中對于新冠肺炎患兒并無推薦。因此，對于新冠肺炎患兒，不建議使用氯喹，可以使用洛匹那韋/利托那韋[18],或嘗試使用α-干擾素霧化[19-20]。

3.3老年新冠肺炎患者 國內(nèi)氯喹有片劑和注射劑2種劑型，注射劑說明書提示老年患者慎用。國外僅有片劑，其說明書指出沒有足夠數(shù)量的65歲及以上受試者的臨床研究[21]。由于氯喹主要由腎臟清除，且半衰期長，老年患者可能腎功能下降，從而導(dǎo)致藥物蓄積產(chǎn)生毒性作用的風(fēng)險更大。在診療方案(試行第七版)[2]中，氯喹的推薦劑量遠超其常規(guī)劑量，并未推薦用于大于65歲老年人。因此，對于患有新冠肺炎的老年患者，不推薦使用磷酸氯喹，可以考慮使用α-干擾素或阿比多爾[22]。

4 藥學(xué)監(jiān)護

4.1不良反應(yīng)與中毒解救 根據(jù)說明書，磷酸氯喹常見的不良反應(yīng)大多較輕，停藥后可自行消失，包括皮膚瘙癢、皮疹、頭暈、頭痛、眼花、耳鳴、煩躁、腹痛、腹瀉、食欲減退、惡心、嘔吐等。久服可引起視網(wǎng)膜不可逆損害，如輕度水腫、色素聚集和出現(xiàn)暗點，影響視力。磷酸氯喹還可能對聽力和心臟功能有損害,可導(dǎo)致輕度短暫頭痛、神經(jīng)肌肉痛、白細胞減少、紫癜、藥物性精神病等。罕見可逆性粒細胞缺乏癥、血小板減少、溶血、再生障礙性貧血等不良反應(yīng)[18]。雖然氯喹在心血管系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)發(fā)生率低，但最近有研究觀察到3例使用氯喹抗新型冠狀病毒時引起心悸不良反應(yīng)[23]。

最近，中國科學(xué)院武漢病毒研究所報告指出，磷酸氯喹的成人急性致死劑量為2～4 g[24]。說明書也表示氯喹急性致死量可低至50 mg/kg(基質(zhì))，大部分不良反應(yīng)可通過臨床觀察進行監(jiān)測，不需要定期進行實驗室檢查[3]。對于存在視網(wǎng)膜病變高危因素的患者[包括氯喹日劑量2.3 mg/kg(以實際體重計)以上,同時使用他莫昔芬和(或)存在黃斑病變,使用抗瘧藥大于5年,合并腎病],需注意隨訪[25-26]。因此，在磷酸氯喹治療新冠肺炎前必須確保心電圖正常[14]，用藥期間需密切關(guān)注不良反應(yīng)，隔天監(jiān)測血常規(guī)，常規(guī)詢問患者視力變化，觀察患者精神心理狀況，如出現(xiàn)異常注意減量或停藥[27]。

因藥物過量或過敏導(dǎo)致嚴重中毒癥狀，早期可以采用機械通氣聯(lián)合地西泮和腎上腺素治療,也可使用氯化銨酸化尿液，增加氯喹的腎臟排泄(腎功能不全和(或)代謝性酸中毒時必須謹慎)[3，28]。若患者明確對4-氨基喹啉類化合物過敏，或患有心律失常(如傳導(dǎo)阻滯)、慢性心臟病或慢性肝、腎疾病并達到終末期，或患有視網(wǎng)膜疾病、聽力減退或聽力喪失，或患有精神類疾病、皮膚疾病(包括皮疹、皮炎、銀屑病)或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥，這些都屬禁忌證和相對禁忌證[14]。

4.2相互作用 氯喹與多種藥物存在相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，氯喹主要經(jīng)過CYP3A4與CYP2D6酶系代謝，CYP3A4抑制劑包括伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、維拉帕米、苯妥英、利福平及洛匹那韋/利托那韋等。另外，CYP2D6的抑制劑代表為帕羅西汀和氟西汀[29]。因此，氯喹與此類藥物聯(lián)用時可能會延緩藥物的代謝，導(dǎo)致藥物作用時間延長，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。由于氯喹可引起G6PD缺乏患者發(fā)生溶血，因此應(yīng)謹慎聯(lián)用可致G6PD缺乏患者發(fā)生溶血的藥物[3]。

根據(jù)藥品說明書，磷酸氯喹聯(lián)用保泰松容易引發(fā)過敏性皮炎；聯(lián)用氯丙嗪可增加肝臟負擔(dān)；聯(lián)用鏈霉素會增加前者對神經(jīng)肌肉接頭的抑制作用；洋地黃化后應(yīng)用本品易引起心臟傳導(dǎo)阻滯；合用肝素或青霉胺時會增加出血風(fēng)險；合用氯化銨可加速排泄；合用單胺氧化酶抑制劑時可能增加其毒性；合用氟羥強的松龍可能導(dǎo)致剝脫性紅皮病。《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識》[27]提出，在使用磷酸氯喹治療新冠肺炎時，抗生素禁止選用喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素)，以免導(dǎo)致QT間期延長，甚至尖端扭轉(zhuǎn)室速的發(fā)生。該專家共識也提出，禁止聯(lián)用洋地黃類藥物(地高辛、去乙酰毛花苷、洋地黃毒苷、毒毛花苷K)、抗心律失常藥物(普魯卡因胺、胺碘酮等)、多潘立酮、三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、美利曲辛)、單胺氧化酶抑制劑(異煙肼、司來吉蘭、嗎氯貝胺等)等。

有流行病學(xué)研究報道，大約一半感染新冠肺炎的患者患有慢性基礎(chǔ)疾病，主要是心血管和腦血管疾病及糖尿病[30]。老年患者及患有其他基礎(chǔ)疾病的患者，免疫力差，用藥情況復(fù)雜，合并用藥更需特別關(guān)注藥物相互作用，注意藥學(xué)監(jiān)護。

5 總 結(jié)

目前，新型冠狀病毒已蔓延全球，威脅整個人類生命健康，其治療方案以抗病毒、抗炎和其他對癥支持治療為主，仍無特異性藥物。氯喹作為一個“老藥新用”、有抗新型冠狀病毒潛力的藥物，其在“新適應(yīng)證”下的安全性不容忽視。新冠肺炎患者在使用氯喹前應(yīng)做好評估，尤其是當(dāng)患者存在多種基礎(chǔ)疾病時，或合并使用多種藥物時，需加強用藥監(jiān)護，降低氯喹相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，保障安全合理用藥。