原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的研究進展

王劭亮，羅戀凡，王 勇 綜述 湯前軍 審校

膀胱印戒細(xì)胞癌是一種罕見的腫瘤，約占所有膀胱癌的0.24%?；颊呔驮\時通常為腫瘤中晚期， 5年平均生存率為27%～30%[1]。約25%的患者在診斷時發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，60%的患者在1年內(nèi)死亡[2]。為提高原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌診治水平，筆者對該病的研究進展進行綜述。

1 組織學(xué)和發(fā)病機制

印戒細(xì)胞是指細(xì)胞內(nèi)充滿黏液的液泡將深染的細(xì)胞核擠壓到細(xì)胞的一側(cè)，形成印戒的特征性表現(xiàn)。從組織學(xué)上看，印戒細(xì)胞癌有兩種亞型：一種是印戒細(xì)胞“漂浮”在由稀疏的纖維組織形成的黏蛋白池中；另一種亞型表現(xiàn)為彌漫性浸潤的印戒細(xì)胞，伴有鱗狀基質(zhì)，特征與皮革胃相似。以上兩種亞型的混合類型并不少見[3]。

印戒細(xì)胞在高級別尿路上皮癌中通常被認(rèn)為是一個小群體，因為腫瘤由單一的印戒細(xì)胞組成的形式仍然是罕見的。根據(jù)印戒細(xì)胞的百分比，有助于得出“原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌”的診斷[4]，然而還沒有一個普遍接受和統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。印戒細(xì)胞所占百分比與腫瘤惡性程度、預(yù)后密切相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，印戒細(xì)胞必須占腫瘤細(xì)胞50%以上可診斷為印戒細(xì)胞癌[5]。印戒細(xì)胞癌最重要的鑒別診斷是漿細(xì)胞樣變的尿路上皮癌，因為后者也具有顯著的印戒細(xì)胞樣細(xì)胞群。許多較早報道的印戒細(xì)胞癌實際上是漿細(xì)胞樣變[5]。在2016年新修訂的世界衛(wèi)生組織泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤分類中，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌屬于浸潤性尿路上皮癌，其中還包括漿細(xì)胞樣/彌漫型，均為膀胱尿路上皮腫瘤的亞型。在這個新分類中，膀胱印戒細(xì)胞癌不再歸類為腺癌[6]。

原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的發(fā)病機制仍存有爭議。文獻[7]報道有三種理論：第一種，印戒細(xì)胞癌起源于尿路上皮表面或腺性膀胱炎區(qū)域內(nèi)的上皮，經(jīng)過化生轉(zhuǎn)化而來；第二種，膀胱印戒細(xì)胞癌起源于獨立的印戒細(xì)胞，這些印戒細(xì)胞存在于正常的尿路上皮之中；第三種，膀胱印戒細(xì)胞癌直接從全能的尿路上皮細(xì)胞進化而來，不經(jīng)過化生階段。

免疫組織化學(xué)檢查有助于鑒別原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性膀胱印戒細(xì)胞癌[8]。原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性膀胱印戒細(xì)胞癌，均可表現(xiàn)為細(xì)胞角蛋白7(CK7)陽性，CK20、癌胚抗原(CEA)、上皮膜抗原(EMA)、CDX2和絨毛蛋白表達(dá)降低，則傾向于原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌。而β-catenin染色的核表型則傾向于胃腸道起源的轉(zhuǎn)移性膀胱印戒細(xì)胞癌[9-11]。

與最常見的膀胱尿路上皮癌相比，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的組織學(xué)分級、腫瘤分期、侵襲性更高。而且，盡管采取積極的多種治療方式，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的腫瘤特異性生存率(CSS)仍然很差[4,12]。與膀胱腫瘤亞型相關(guān)的生存率差異可能反映了不同亞型膀胱腫瘤之間潛在的分子異質(zhì)性。原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌可能具有獨特的腫瘤發(fā)生機制，與膀胱尿路上皮癌相比，具有侵襲性更高的生物學(xué)行為。只有少數(shù)幾個研究闡述了原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的獨特表型和高度侵襲性的生物行為機制。有假說認(rèn)為膠樣癌的黏多糖干擾了宿主免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的辨別力，后者更易侵入周圍組織，導(dǎo)致淋巴結(jié)的早期轉(zhuǎn)移[8]。其他研究認(rèn)為，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的腫瘤生物學(xué)行為和早期轉(zhuǎn)移可能是由于基質(zhì)金屬蛋白酶的高表達(dá)和黏附分子(如E-cadherin)的低表達(dá)所致[13，14]。此外，目前診斷方法的局限性，延長了確診時間，可以在一定程度上解釋患者初次就診時已是腫瘤中、晚期的原因。

2 臨床表現(xiàn)

患者年齡多為50～70歲，與常見的膀胱尿路上皮癌一樣，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌亦好發(fā)于男性，男、女性別比約為3∶1[15]。原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌臨床表現(xiàn)與更為常見的膀胱尿路上皮癌相比，并無特異性。最常見的癥狀是血尿，占比65%以上[1]。其他常見癥狀有排尿困難、尿急和恥骨上區(qū)疼痛。由于膀胱三角區(qū)腫瘤生長迅速，尿路梗阻類表現(xiàn)如少尿、膀胱刺激、腰部疼痛和腎功能不全亦可為發(fā)病初期表現(xiàn)。依照腫瘤TNM分期，在診斷時約25%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約50%處于Ⅳ期，如T4b、淋巴結(jié)陽性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12,15]。

膀胱印戒細(xì)胞癌的影像學(xué)檢查并無特異性表現(xiàn)。最一致的表現(xiàn)是膀胱CT或彩超均可發(fā)現(xiàn)彌漫性增厚的膀胱壁。其他共同特點與膀胱尿路上皮癌相似，如靜脈尿路造影檢查可發(fā)現(xiàn)充盈缺損和腎積水。文獻[1]報道，在膀胱鏡檢查時，2/3的患者會出現(xiàn)腫瘤外生性生長。從形態(tài)學(xué)上看，病變不一，可以表現(xiàn)為息肉樣、帶蒂的、無蒂的或者是浸潤性潰瘍。在其他一些病例，膀胱皮囊樣、低順應(yīng)性改變通常是由于膀胱壁增厚或纖維化，而并不出現(xiàn)膀胱腫塊樣改變。相反，膀胱鏡下?？梢姶笃[區(qū)域。在這些類似于膀胱皮囊樣改變的患者當(dāng)中，常常是腫瘤晚期。這種組織學(xué)改變提示病變迅速浸潤膀胱黏膜下層，而病變早期常缺乏明顯的黏膜病變，這使得早期發(fā)現(xiàn)膀胱印戒細(xì)胞癌成為低概率事件[4]。

3 診 斷

膀胱印戒細(xì)胞癌的病理學(xué)診斷可以通過經(jīng)尿道膀胱活檢術(shù)來獲得。由于該腫瘤呈浸潤性生長，且可能缺少明顯的黏膜改變，因此獲取膀胱的全層進行活檢顯得尤為重要[4]。值得注意的是，大多數(shù)膀胱腺癌是由鄰近器官，如結(jié)腸、前列腺癌直接浸潤而來，甚少是轉(zhuǎn)移性的。因此，如果膀胱腫瘤是由單純性印戒細(xì)胞組成的，應(yīng)尋找遠(yuǎn)處的原發(fā)病灶。如果膀胱腫瘤是由印戒細(xì)胞和尿路上皮細(xì)胞混合組成的，則應(yīng)認(rèn)為是膀胱來源的。而且，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌約63%是孤立性病變[5]。

同膀胱尿路上皮癌一樣，必需的檢查包括胸部、腹部和盆腔CT以及上尿路的CTU檢查。而且，胃十二指腸鏡、結(jié)腸鏡、乳腺鉬靶、婦科檢查都是必要的，以尋找原發(fā)病灶。有學(xué)者建議行PET/CT檢查和MRI檢查以確定分期診斷，然而，這些檢查的價值仍然沒有得到公認(rèn)[16]。盡管對于癌胚抗原進行了廣泛的研究，但還沒有發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的腫瘤標(biāo)志物。

4 治 療

目前，對原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的治療仍然沒有共識。原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的最佳治療方式尚未確定[17]。該腫瘤的診斷和治療需要多學(xué)科介入，包括泌尿外科、腫瘤科、影像科、病理科。在病例報告和回顧性研究中，治療方式包括手術(shù)、放療、化療以及它們的聯(lián)合應(yīng)用。

4.1 手術(shù) 在70%的文獻報道中，將手術(shù)作為治療性的手段[3]。手術(shù)方式包括經(jīng)尿道病變切除術(shù)、膀胱部分切除術(shù)、膀胱根治性切除術(shù)、尿液轉(zhuǎn)流術(shù)。學(xué)者們傾向于選擇膀胱根治性切除術(shù)而不是膀胱部分切除術(shù)，因為影像學(xué)檢查并不能全部顯示局部浸潤[18]。當(dāng)然，對于少數(shù)體積較小、境界清楚的原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌或者臍尿管印戒細(xì)胞癌，膀胱部分切除術(shù)或經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)仍然可以被推薦，而且這類患者的預(yù)后通常較好[19]。

4.2 放療 膀胱印戒細(xì)胞癌被認(rèn)為是放療不敏感腫瘤[20]。在2例印戒細(xì)胞混有尿路上皮癌的病例中，采用放療后，印戒細(xì)胞仍占有主導(dǎo)地位，提示膀胱印戒細(xì)胞癌對放療反應(yīng)較差[21]。相比較而言，肌層浸潤性膀胱腫瘤對于放療的反應(yīng)性較強。輔助性放療的目的在于改善腫瘤局部浸潤和減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。聯(lián)合放療和化療治療原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌，罕有文獻報道。Singh等[10]報道1例膀胱印戒細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移患者在使用卡培他濱和奧沙利鉑化療后，對下腹部膀胱區(qū)進行區(qū)域性適形調(diào)強放療，增強了放療的敏感性，獲得了16個月的持續(xù)放療效果。據(jù)此，該學(xué)者認(rèn)為如同胃腸道腫瘤一樣，放療和化療可以有效配對，這種治療模式尤其適用于轉(zhuǎn)移癌患者。

4.3 化療 原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌被認(rèn)為對治療晚期膀胱尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物呈耐藥性。然而，由于病例罕少，對該腫瘤的不同化療方案的治療效果評估非常有限，沒有進行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。學(xué)者報道2例原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌患者在行根治性膀胱切除術(shù)后，輔以順鉑和吉西他濱治療后，1例(pT3bN1M0)患者無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別達(dá)到18個月和22個月[7]。另1例(pT4aN0M0)化療后隨訪8個月，無復(fù)發(fā)證據(jù)[10]。然而，大多數(shù)患者，對順鉑和吉西他濱聯(lián)合治療無療效[1]。有報道顯示順鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合治療有效，1例(pT3bN0M0)患者行根治性膀胱切除術(shù)后輔以順鉑和S-1(口服氟尿嘧啶衍生物)治療，獲得了90個月的長期存活[2]。在原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌中，最常用的化療藥物是鉑類藥物，其次是氟尿嘧啶衍生物和蒽環(huán)類藥物[15]。

5 預(yù) 后

原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的預(yù)后差，原因包括出現(xiàn)癥狀時間較晚，無癥狀進展期較長，多種治療方式療效不佳以及腫瘤生物學(xué)表型的侵襲性較高[22]。非臍尿管腫瘤、癌胚抗原指標(biāo)升高及膀胱彌漫性皮囊樣組織改變可能與預(yù)后較差相關(guān)[15]。未接受治療的患者，自然病程為3.5個月[1]。有學(xué)者報道，患者1年總體生存率為60%，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的5年生存率為75%、38%、12%[18]。一項54例原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌患者的研究，Ⅰ到Ⅲ期的5年生存率接近50%，但Ⅳ期的2年存活率為0。接近50%的患者在診斷時為Ⅳ期，其中位生存期約為8個月[18]。一項SEER(癌癥監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫)研究顯示，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的3年腫瘤特異性生存率為32%(n=103)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于膀胱尿路上皮癌的3年腫瘤特異性生存率(67%，n=14,648)[1]。有學(xué)者認(rèn)為，在調(diào)整患者分級、分期、特征和治療后，印戒細(xì)胞癌的組織學(xué)分級是一個獨立的生存率預(yù)測指標(biāo)[4]。與膀胱黏液癌、乳頭狀和未分類的膀胱腫瘤亞型相比，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的5年生存率是最差的[19]。

6 展望和總結(jié)

過去幾十年里，在開發(fā)新的系統(tǒng)性治療膀胱癌方法方面沒有取得實質(zhì)性進展，這可能與尚未全面理解膀胱癌發(fā)生和進展的生物學(xué)機制有關(guān)。然而，近年來的深入研究增強了我們對膀胱癌分子譜的認(rèn)識，使新的靶向治療手段的開發(fā)成為可能[5]，同時也凸顯出膀胱癌是一種在分子層面和臨床層面都極其復(fù)雜的多類型的疾病。近年來，在分子生物學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域的深入研究，加深了學(xué)者對膀胱癌的認(rèn)識，促進了新的靶向治療方法的研發(fā)。長期以來，免疫治療一直被認(rèn)為是尿路上皮癌的潛在治療選擇，因為免疫失調(diào)被公認(rèn)為在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。最有前途的免疫調(diào)節(jié)療法包括靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗原-4(CTLA-4)的位點抑制劑和作用于程序性細(xì)胞死亡受體-1蛋白(PD-1)及其配體(PD-L1)的靶向藥物[23，24]。

綜上所述，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌是一種罕見的疾病，預(yù)后很差。在泌尿外科、腫瘤科、放射科、病理科等多學(xué)科介入下，對原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的診治進行研究和討論是必要的。目前，該腫瘤的治療常?；诎螂啄蚵飞掀ぐ┑闹委熃?jīng)驗，而對該腫瘤的治療尚無共識。因為該腫瘤的罕見性和缺乏隨機研究，該病的最佳治療方法尚未確定。鑒于原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的罕見性，多中心的臨床試驗和國際合作是改善患者預(yù)后的必要條件。