膀胱水?dāng)U張聯(lián)合三聯(lián)藥物治療間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征

朱國(guó)輝，劉珊珊，趙耀瑞

間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征(interstitial cystitis/bladder pain syndrome， IC/PBS) 是一種除外感染及其他明確病因，以膀胱或盆底疼痛為表現(xiàn)的慢性疼痛綜合征，同時(shí)合并尿頻、尿急等下尿路癥狀[1]。目前發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，治療方法主要以緩解癥狀及預(yù)防疾病進(jìn)展為主，且易反復(fù)，目前仍無(wú)有效方法完全治愈，需長(zhǎng)期治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。無(wú)論在心理、生理及經(jīng)濟(jì)上，對(duì)患者產(chǎn)生巨大的壓力。所以選擇一種經(jīng)濟(jì)、有效、安全、依從性好的治療方式對(duì)患者有重要的意義。本研究對(duì)25例行麻醉下膀胱水?dāng)U張后給予肝素、利多卡因、碳酸氫鈉三聯(lián)藥物膀胱灌注治療的IC/BPS進(jìn)行回顧分析，旨在探討膀胱水?dāng)U張聯(lián)合三聯(lián)藥物膀胱灌注在治療IC/BPS中的作用，為臨床診治提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2014-01至2019-02泌尿外科在全麻下行膀胱鏡下水?dāng)U張術(shù)25例患者為研究對(duì)象，其中男2例，女23例，年齡50～80歲，平均65.2歲，病史6個(gè)月～ 6年，平均病史3.5年。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)制定的最新間質(zhì)性膀胱炎治療指南[2]。主要癥狀為儲(chǔ)尿期恥骨上區(qū)或盆腔疼痛、壓迫感等不適，排尿后癥狀緩解；(2)白天排尿次數(shù)大于10次，伴尿急，無(wú)尿失禁；(3)抗生素治療無(wú)效。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并泌尿系感染、泌尿系腫瘤、泌尿系結(jié)核及尿道憩室：(2)近期患有中風(fēng)、脊髓損傷、盆腔放療及妊娠等；(3)不能配合完成治療者。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 仔細(xì)詢問(wèn)病史，體格檢查，行尿常規(guī)、彩超、細(xì)菌培養(yǎng)、膀胱鏡檢查、尿流動(dòng)力學(xué)[3]等相關(guān)檢查，在排除感染、腫瘤、結(jié)石等疾病后，記錄排尿日記、視覺模擬疼痛評(píng)分、間質(zhì)性膀胱炎癥狀評(píng)分及間質(zhì)性膀胱炎問(wèn)題評(píng)分。

1.2.2 手術(shù)方法 全身麻醉，膀胱鏡檢查并水?dāng)U張，調(diào)節(jié)膀胱灌注壓力為80 cmH2O，觀察膀胱黏膜球狀出血點(diǎn)超過(guò)3個(gè)象限，每個(gè)象限超過(guò)10個(gè)點(diǎn)狀出血診斷為間質(zhì)性膀胱炎[4]，于點(diǎn)狀出血處取活檢，如發(fā)現(xiàn)Hunner’s潰瘍則行潰瘍切除術(shù)，如發(fā)現(xiàn)有明顯紅斑則行紅斑處取活檢并給予電灼治療。擴(kuò)張時(shí)間為10 min。術(shù)后留置尿管，如有明顯血尿行膀胱沖洗，術(shù)后3 d撥出尿管，撥尿管前行三聯(lián)藥物(注射用低分子肝素鈉4萬(wàn)U+2%利多卡因10 ml+5%碳酸氫鈉10 ml與生理鹽水配成50 ml溶液)膀胱灌注,每次藥物在膀胱內(nèi)保留1 h，治療方案為每周灌注1次,共8次后改為每月1次， 12個(gè)月后癥狀改善者繼續(xù)每月1次灌注治療，維持到患者感覺灌注無(wú)效后再次灌注2～3次無(wú)改善后停止灌注，最長(zhǎng)灌注時(shí)間2年。隨訪12～24個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) 所有患者在治療后1、3、6、12個(gè)月記錄排尿日記、0-10視覺模擬疼痛評(píng)分、O’Leary-Sant癥狀評(píng)分、O’Leary-Sant問(wèn)題評(píng)分，及各種并發(fā)癥：如圍術(shù)期出血，泌尿系統(tǒng)感染，膀胱破裂等。O’Leary-Sant問(wèn)題評(píng)分總分16分。對(duì)白天頻繁排尿、夜間頻繁排尿、毫無(wú)預(yù)警排尿、膀胱灼燒感及疼痛、不適及壓迫感4種癥狀進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng) 0～4分，總分為各種癥狀的問(wèn)題評(píng)分之和。癥狀評(píng)分總分20分，總分為各癥狀評(píng)分之和。其中毫無(wú)預(yù)警時(shí)強(qiáng)烈排尿感，排尿時(shí)間間隔≤2 h兩種癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為： 0分，無(wú)；1分，<1/5次數(shù)；2分，<1/2次數(shù)，3分，=1/2次數(shù)；4分，>1/2次數(shù)；5分，幾乎總是。夜間排尿癥狀共5分，每次計(jì)1分。膀胱疼痛、不適及壓迫癥狀評(píng)分：0分，無(wú)；1分，很小；2分，常見；3分，相當(dāng)常見；4分，幾乎總是；5分，總是。O’Leary-Sant癥狀評(píng)分下降≥25%或每日排尿次數(shù)下降≥25%為有效[5]。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)結(jié)果 25例均順利完成手術(shù)，完成水?dāng)U張及膀胱灌注治療后，1、3、6、12個(gè)月有效率分別為92%(23/25)、88%(22/25)、80%(20/25)、60%(15/25)。進(jìn)行膀胱擴(kuò)張后可見明顯點(diǎn)狀出血(圖1)，發(fā)現(xiàn)Hunner’s潰瘍3例，給予電切處理，發(fā)現(xiàn)明顯的片狀紅斑3例，行電灼處理，組織病理可發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等浸潤(rùn)。25例均出現(xiàn)不同程度血尿，給予膀胱沖洗于術(shù)后1 d消失，均未出現(xiàn)泌尿系感染及膀胱破裂等并發(fā)癥。

圖1 間質(zhì)膀胱炎水?dāng)U張前后膀胱鏡下變化 A.擴(kuò)張前；B.擴(kuò)張后可見明顯點(diǎn)狀出血

2.2 治療前后評(píng)分比較 25例治療后O’Leary-Sant癥狀評(píng)分、問(wèn)題評(píng)分及疼痛評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。治療后1～3個(gè)月各項(xiàng)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后6、12個(gè)月，O’Leary-Sant癥狀評(píng)分、問(wèn)題評(píng)分及疼痛評(píng)分呈逐漸上升趨勢(shì)，與治療后1個(gè)月相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.3 治療前后癥狀改善比較 治療后排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、最大膀胱容量與治療前相比明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。治療后1～3個(gè)月最大膀胱容量、日排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療后1個(gè)月相比，治療后6、12個(gè)月日排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)呈逐漸上升趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。且治療后第12個(gè)月，最大膀胱容量恢復(fù)至治療前水平。

表1 間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征患者治療前后各評(píng)分變化

表2 間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征患者治療前后癥狀改變

3 討 論

目前，臨床治療IC/BPS方法較多，包括疾病初期癥狀輕時(shí)的行為治療，癥狀加重時(shí)逐漸過(guò)渡到口服藥物治療[6]、膀胱腔內(nèi)治療[7]、神經(jīng)調(diào)節(jié)[8]及最終尿流改道手術(shù)治療等，對(duì)于非手術(shù)治療及口服藥物治療無(wú)效患者，膀胱腔內(nèi)治療操作簡(jiǎn)單，損傷小，是首選治療方案。但膀胱腔內(nèi)藥物有多種，包括肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸[9]、DMSO、肉毒素[10]等，主要目的是緩解患者的癥狀，延緩疾病進(jìn)展速度，提高患者的生活質(zhì)量。目前沒(méi)有一種治療方式絕對(duì)長(zhǎng)期有效。近年來(lái)，IC/BPS的診斷主要通過(guò)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)并排除可能引起患者癥狀的其他疾病[11]。疼痛是IC/BPS的主要癥狀，典型的癥狀為充盈期疼痛，排尿后癥狀緩解，疼痛部位多為恥骨上區(qū)、尿道、陰道、外陰、直腸及后背，還可能出現(xiàn)性交及男性勃起疼痛。尿頻和尿急也是IC/BPS的常見癥狀，IC/BPS患者尿急的感覺常是持續(xù)存在的。這些癥狀嚴(yán)重影響患者的社交活動(dòng)及生活質(zhì)量[2, 12]。

有研究發(fā)現(xiàn)，膀胱水?dāng)U張能夠改善患者的臨床癥狀[2],Walker等[13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癥狀復(fù)發(fā)時(shí)多次行水?dāng)U張治療仍然有效，切除存在的Hunner’s潰瘍可更好改善癥狀。Tomoe等[14]研究表明，當(dāng)潰瘍及癥狀復(fù)發(fā)時(shí)重復(fù)治療仍有效。也有研究證實(shí)，膀胱水?dāng)U張及電灼治療可減少夜尿次數(shù)，對(duì)于合并潰瘍的患者膀胱水?dāng)U張聯(lián)合潰瘍切除治療效果優(yōu)于單純行潰瘍切除[15-17]。本研究對(duì)于無(wú)潰瘍及明顯紅斑患者，單純行膀胱水?dāng)U張治療，對(duì)合并Hunner’s潰瘍或有明顯紅斑患者中行電切及電灼治療，結(jié)果證明，所有患者經(jīng)治療后可明顯改善癥狀，對(duì)于合并潰瘍及明顯紅斑的患者也取得較好效果，與文獻(xiàn)[17]報(bào)道基本一致。

目前，IC/BPS發(fā)病的機(jī)制尚不明確，肝素的應(yīng)用基于膀胱GAG層缺陷假說(shuō)[11]。在IC/PBS中，尿路上皮屏障破壞，尿液中的有害物質(zhì)滲透，引起組織損傷，產(chǎn)生臨床癥狀[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，肝素及透明質(zhì)酸鈉等可修復(fù)尿路上皮的屏障功能，聯(lián)合應(yīng)用治療效果明顯[5]。堿化利多卡因可增強(qiáng)藥物療效[19-21]。利多卡因通過(guò)其麻醉作用達(dá)到止痛和緩解尿急等作用。本研究采用注射用低分子肝素鈉4萬(wàn)U+2%利多卡因10 ml+5%碳酸氫鈉10 ml與生理鹽水配成50 ml溶液膀胱灌注,每次藥物在膀胱內(nèi)保留1 h，可使較高濃度的藥物直達(dá)病變部位，證實(shí)膀胱水?dāng)U張聯(lián)合膀胱灌注治療后明顯改善患者癥狀。疼痛是困擾IC/BPS主要因素之一，在灌注后1 h，患者的疼痛癥狀即可明顯緩解，VAS疼痛評(píng)分下降50%，并可持續(xù)維持癥狀緩解，在治療1個(gè)月，疼痛癥狀緩解最明顯，疼痛評(píng)分較治療前下降55%，治療后6個(gè)月，疼痛癥狀開始逐漸加重，但治療后12個(gè)月疼痛癥狀較治療前仍有明顯改善。夜尿嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量，治療后1個(gè)月，患者夜尿次數(shù)減少51.7%，治療后12個(gè)月較治療前仍有明顯改善。治療后1個(gè)月達(dá)到最大膀胱容量的65%，治療后6個(gè)月膀胱容量開始逐漸減小，治療后12個(gè)月時(shí)基本回到治療前水平。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后第1～3個(gè)月癥狀改善最明顯，雖然治療后6個(gè)月改善程度呈下降趨勢(shì)，但治療后12個(gè)月，O’Leary-Sant癥狀評(píng)分、問(wèn)題評(píng)分、排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、疼痛評(píng)分，均較治療前明顯改善，說(shuō)明了本方案在治療后近期效果滿意，遠(yuǎn)期治療效果也較好。筆者認(rèn)為，與其他治療方案相比，膀胱水?dāng)U張聯(lián)合肝素、利多卡因、碳酸氫鈉膀胱灌注有以下優(yōu)勢(shì)：(1)膀胱水?dāng)U張?jiān)谠\斷IC/BPS的同時(shí)有治療的作用；(2)膀胱腔內(nèi)治療為局部治療，對(duì)全身影響較小；(3)肝素、利多卡因、碳酸氫鈉是臨床常應(yīng)用藥物，且價(jià)格較低，獲得方便，無(wú)明顯不良反應(yīng)，能明顯減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，獲得良好的依從性。

綜上所述，膀胱水?dāng)U張聯(lián)合肝素、利多卡因、碳酸氫鈉膀胱灌注治療IC/BPS安全、有效，治療簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)。適宜在各級(jí)醫(yī)院推廣。本研究還存在病例較少，未設(shè)置隨機(jī)對(duì)照組等不足，還需進(jìn)一步完善，進(jìn)行更深入地研究。