EGFR-TKIs 聯合化療治療EGFR突變型非小細胞肺癌的研究進展

黃世明，岳建蘭，尹 亮 綜述 林志春 審校

肺癌是世界范圍內癌癥死亡的主要原因，而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的85%，其中最常見的是腺癌。隨著NSCLC分子研究水平的提高，其靶向治療進入了一個新的時代[1]。

目前，晚期NSCLC一線治療的選擇基于是否存在基因改變，如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶和原癌基因酪氨酸蛋白激酶活性氧易位以及B-Raf原癌基因突變，其中EGFR突變是亞洲NSCLC患者中最常見的基因突變，EGFR敏感基因突變的NSCLC患者一線治療是EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)，與化療相比，EGFR-TKIs可顯著提高無進展生存期、客觀反應率和生活質量[2,3]。但EGFR-TKI治療后的10～14個月一般會產生獲得性耐藥性，此外，有20%～30%的EGFR突變患者對EGFR-TKIs沒有反應(即原發性耐藥)。而化療也成為NSCLC患者對EGFR-TKIs產生耐藥性后的治療選擇，為了進一步改善EGFR-TKIs的治療療效，EGFR-TKIs聯合化療正成為防止或延遲耐藥性的方法之一[4]。因此，筆者就第一、二、三代EGFR-TKIs 聯合化療治療EGFR突變型NSCLC的研究進展進行綜述。

1 第一代EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI屬于苯胺基喹唑啉類藥物，可通過競爭性抑制EGFR酪氨酸激酶的活化區域位點與ATP結合，而阻斷其下游的STAT、蛋白激酶B通路及絲裂原活化蛋白激酶途徑，最終阻斷誘導腫瘤生長及轉移的EGFR信號通路。第一代EGFR-TKI代表性藥物主要包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼等。

Sugawara 等[5]是第一個研究EGFR-TKI聯合化療對EGFR敏感突變型NSCLC的療效者，他通過同時使用或序貫使用吉非替尼和卡鉑、培美曲塞進行治療，結果顯示同時治療組與序貫治療組的無進展生存期及治療有效率無統計學差異(18.3個月vs. 15.3個月，87.8%vs. 84.6%)，但同時治療組的中位生存期顯著長于序貫治療組(41.9個月vs. 30.7個月)，表明兩種治療方式都有一定的療效，但同時治療組的療效更佳。另一項研究評估了吉非替尼聯合培美曲塞作為晚期EGFR突變型NSCLC患者的一線治療，結果顯示聯合治療組同樣比單獨使用吉非替尼的無進展期更長(43.4個月vs. 36.8個月)，治療有效率也更高(80%vs. 74%)[6]。Miyauchi等[7]評估了吉非替尼治療后再用鉑類化療對EGFR突變型NSCLC的療效，結果顯示，聯合化療組的客觀有效率與疾病控制率分別為25.4%、69%，與單獨鉑類化療組無統計學差異。Zhang等[8]研究吉非替尼聯合動脈灌注治療EGFR突變型NSCLC的安全性和有效性，結果顯示聯合治療組的腫瘤縮小率、無進展生存期均明顯高于單獨使用吉非替尼治療組(42.9%vs. 31.9%，14.0個月vs. 10.0個月)，而兩組的客觀反應率及總生存期無顯著差異(83%vs. 72%，30.0個月vs. 27.0個月)，表明吉非替尼聯合動脈灌注治療具有良好的耐受性，有可能提高EGFR突變型NSCLC患者的治療療效。

因此，吉非替尼聯合不同的化療藥物可顯著提高EGFR突變型NSCLC患者的治療療效，但厄洛替尼聯合不同化療藥物的療效結果目前并不一致。J?nne等[9]比較了厄洛替尼聯合化療(卡鉑與紫杉醇)與單獨使用厄洛替尼對晚期NSCLC(腺癌)患者的影響，結果顯示兩組的無進展生存期無統計學差異(6.6個月vs. 5.0個月)，表明厄洛替尼聯合化療對NSCLC患者無額外的治療益處。Halmos等[10]通過納入在厄洛替尼治療臨床獲益后出現進展的EGFR突變型NSCLC患者，之后分別使用厄洛替尼聯合化療(培美曲塞或多西紫杉醇)或單獨化療進行比較，結果顯示，兩組的無進展生存期及治療有效率均無統計學差異(4.4個月vs. 5.5個月，16%vs. 13%)，且聯合化療組的毒性作用更大，表明厄洛替尼在治療患者后出現疾病進展繼續使用沒有臨床益處。Tamiya 等[11]評估了四聯藥物(厄洛替尼、順鉑、培美曲塞、貝伐單抗)治療對EGFR突變型NSCLC患者的療效，結果顯示總有效率為100%，無進展生存期及總生存期分別為17.9個月、32.0個月，常見的不良反應主要包括惡心、厭食、疲勞等，表明該四聯藥物治療是有效且耐受的[12]。

在臨床，20%～30%的EGFR敏感突變的NSCLC患者對EGFR-TKI治療無反應，或者他們對這種治療產生了早期耐藥性[13]。因此，有學者提出了NSCLC患者EGFR突變豐度個體差異的概念，并報告了個體差異影響EGFR-TKIs的療效[14]。EGFR突變的豐度是EGFR-TKI治療療效的重要預測因子，大量研究已經證明EGFR突變的豐度對治療結果的影響，EGFR突變豐度高的患者進行EGFR-TKI治療后的無進展生存期明顯更長，而EGFR低豐度突變患者的療效并不令人滿意[15]。因此，Yan 等[16]回顧性分析了EGFR-TKI聯合化療對76例低豐度EGFR突變的晚期NSCLC的療效，結果顯示聯合化療組的無進展生存期及總生存期均顯著高于EGFR-TKI單獨治療組(7.9個月vs. 5.9個月，25.8個月vs.19.8個月)，而不良反應方面，聯合組的不良事件發生率較高，但所有事件都在預期之中，并在臨床干預后得到了控制，表明EGFR-TKI聯合化療耐受性好，安全性高。因此，EGFR-TKI聯合化療可能是改善低豐度EGFR突變患者臨床預后的更好選擇。

部分患者在進行EGFR-TKI治療時會產生耐藥性，但當停止服用EGFR-TKI接受二線藥物治療時，EGFR-TKI停藥后部分患者的病情會快速進展。而當對EGFR-TKI產生耐藥性后，EGFR-TKI聯合其他治療方法繼續治療有望進一步控制病情。Uchibori 等[17]進行了臨床試驗，通過納入吉非替尼后疾病進展的 NSCLC患者，在增加化療(培美曲塞)的同時繼續使用吉非替尼，結果顯示無進展生存期為6.7個月，對總生存期無顯著負面影響，且毒性較小。因此，吉非替尼聯合化療對NSCLC治療后進展的患者仍有效，尤其是T790M陰性及基于培美曲塞化療的患者[18]。

2 第二代EGFR-TKI

第二代EGFR-TKI與酪氨酸激酶的結合是不可逆的，可同時抑制EGFR、HER磷酸化及其下游酶的活化，主要包括阿法替尼、達克替尼。阿法替尼比吉非替尼具有更好的抗腫瘤活性，且阿法替尼在以前接受第一代EGFR-TKIs治療的EGFR突變型NSCLC患者中仍顯示出抗腫瘤效果。一些對EGFR-TKI治療產生耐藥性的EGFR突變患者在停止使用后表現疾病快速進展，表明在該類患者中存在對EGFR-TKI基因突變敏感和EGFR-TKI耐藥的異質性肺癌細胞的混合。在疾病進展之后繼續服用吉非替尼已經顯示出良好的結果，但在最初接受EGFR-TKI治療的患者中加入化療藥物也是一種很有前途的治療方法，因為EGFR-TKI可以繼續抑制EGFR-TKI敏感的癌細胞，而化療可以治療EGFR-TKI耐藥的腫瘤細胞。而阿法替尼和卡鉑與培美曲塞聯合用藥在肺癌細胞中沒有相同的抑制機制，也沒有相似的不良事件發生情況。

O′Brien 等[19]研究了阿法替尼聯合卡鉑及紫杉醇同時治療對NSCLC的安全性與抗腫瘤活性，結果顯示該聯合治療方法的疾病控制率達57%以上，且藥物與藥物之間無相互作用，卡鉑和紫杉醇不影響阿法替尼的吸收和血藥濃度，常見的不良反應主要是皮疹、疲勞與腹瀉，表明該治療方法具有較好的安全性與抗腫瘤活性。另外，有病例報道顯示阿法替尼聯合化療(培美曲塞及卡鉑)的序貫治療可穩定低分化肺腺癌患者的病情，且該治療方法無明顯的不良反應[20]。有臨床研究通過納入EGFR敏感基因突變型NSCLC使用第一代EGFR-TKI治療后出現進展的患者,評估了阿法替尼聯合卡鉑和培美曲塞進一步治療的安全性、耐受性和抗腫瘤效果，三種藥物序貫治療4～6個周期，結果顯示治療總有效率為30%，無進展生存期為13.7個月，其中90%患者的腫瘤體積變小，表明該聯合治療具有良好的抗腫瘤效果，而不良反應主要包括白細胞與中性粒細胞減少、食欲不振、腹瀉等，但這些不良反應均可通過支持性治療得到有效控制， 表明具有安全性[21]。另有病例報道了EGFR基因突變型(罕見的R896G突變)NSCLC在先后進行兩種化療方案(卡鉑加吉西他濱奈達鉑加紫杉醇)無效后，使用阿法替尼繼續治療，結果顯示該患者治療2個月后部分緩解，無進展生存期超14個月，表明阿法替尼可能對R896G突變的非小細胞肺癌患者有效[22]。

3 第三代EGFR-TKI

第三代EGFR-TKI也屬于不可逆性抑制劑，主要與酪氨酸激酶通過共價鍵結合而抑制其信號的傳導，具有代表性的藥物就是奧希替尼，目前也是EGFR突變型晚期NSCLC患者的一線治療藥物。奧希替尼對于T790M突變導致第一代或第二代EGFR-TKI耐藥的患者治療有效，但治療一段時間后，仍可能出現耐藥性。因此，聯合化療也成為該藥物預防或延長耐藥性的方法之一。

奧希替尼聯合化療的安全性臨床研究顯示，奧西美替尼聯合化療并沒有顯著增加患者毒性作用，但血小板減少癥及中性粒細胞減少癥發生率較單獨化療稍高[23]。而治療療效方面，有研究報道在EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC患者產生耐藥性后(EGFR T790M突變)，使用奧希替尼聯合卡鉑、依托泊苷化療，患者腫瘤體積變小，出現部分反應[24]。Hirakawa等[25]報道了先后在第一代及第二代EGFR-TKI治療后肺腺癌患者仍發生進展(出現胸壁及膈肌轉移)，并在胸壁轉移灶中檢測到T790M突變，之后通過奧希替尼及化療進行序貫治療，之后復查患者的轉移病灶顯著變小，臨床癥狀(呼吸困難及右腹疼痛)也逐漸緩解。另有研究顯示，奧希替尼聯合化療可預防或延遲耐藥性的發生，同時可增強對腫瘤細胞增殖的抑制作用及誘導腫瘤細胞死亡，表明在抑制腫瘤生長及復發方面，加用化療可能增強奧西美替尼的療效[26]。奧西美替尼聯合化療可使T790M突變性得到有效控制。

目前，大部分臨床試驗已證實EGFR TKIs聯合化療對EGFR突變型NSCLC患者的療效更顯著，具有更高的有效反應率、更長的無進展生存期。但仍少有部分臨床試驗未能證明EGFR-TKI聯合化療對臨床患者益處，主要原因可能與納入的患者沒有區分EGFR的突變狀態有關，因為NSCLC患者并不都會發生EGFR突變，且納入的部分野生型EGFR患者不太可能對EGFR-TKIs有反應。另外，NSCLC的EGFR基因突變具有復雜性、多樣性，不同的突變都有不同特征，均可影響EGFR-TKI的治療療效。此外，盡管大多數研究的毒性作用較小且可控，但患者對EGFR-TKI聯合化療潛在毒性的擔心也會限制其臨床應用。由于腫瘤的異質性，患者可能同時或先后出現多種耐藥機制，因此需對患者進行實時基因檢測，有利于選擇最佳的EGFR-TKI與化療藥物對患者進行個體化治療，從而降低耐藥性并提高療效，但仍需進一步的臨床研究證實。